Il New England Journal of Medicine ha rivelato che sette su 67 ragazzi trattati con Skysona, una terapia genica per l’adrenoleucodistrofia cerebrale, hanno sviluppato tumori ematologici, tra cui casi di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta. La FDA ha avviato un’indagine per valutare l’entità del rischio e determinare se siano necessarie ulteriori azioni regolatorie.

Questi eventi hanno acceso i riflettori sull’importanza di bilanciare innovazione e sicurezza nelle terapie avanzate, e di mantenere un impegno costante per migliorare i processi produttivi e i monitoraggi clinici. Le terapie avanzate hanno dimostrato il loro grande potenziale nel trattamento di malattie ereditarie e acquisite. Ad oggi, sono state approvate a livello globale 32 terapie geniche, 34 terapie a RNA e 68 terapie cellulari non geneticamente modificate. Tuttavia, la sicurezza a lungo termine rimane una questione aperta.

Abbiamo chiesto il punto di vista di Adriano Leuzzi, ATMPs Regulatory Assessor presso il Centro Nazionale Ricerca e Valutazione Preclinica e Clinica dei Farmaci dell’Istituto Superiore di Sanità (Iss), che si occupa di valutazione regolatoria e processi di sviluppo per le terapie avanzate, con particolare attenzione alla sicurezza, alla qualità e alla conformità con le normative europee.

Cosa si è imparato in termini di sicurezza dai casi di tumori secondari riportati dopo terapie geniche con vettori lentivirali?

«Abbiamo capito che in base al tipo di vettore virale e al design utilizzato, possono verificarsi rari fenomeni di mutagenesi inserzionale che, seppur silenti nella maggior parte dei casi, nelle cellule interessate potrebbero aumentare un potenziale rischio tumorigenico. È un aspetto complesso delle terapie geniche basate su vettori integrativi, come quelli lentivirali: il rischio di mutagenesi inserzionale, un fenomeno in cui il vettore può casualmente integrarsi in regioni genetiche in prossimità di proto-oncogeni, che attivandosi potrebbero contribuire allo sviluppo di tumori. Sono stati riportati casi di pazienti trattati in passato per due tipi di immunodeficienza (SCID-X1 e CGD), che anche a distanza di anni hanno sviluppato tumori ematologici. Per questo motivo, è essenziale un monitoraggio a lungo termine per identificare eventuali alterazioni genetiche o tumori che potrebbero manifestarsi solo anni dopo il trattamento».

Quali sono ad oggi le principali sfide nella produzione di terapie avanzate, dal punto di vista della sicurezza?

«Nello sviluppo delle terapie avanzate il processo produttivo è altrettanto importante quanto il prodotto stesso. Elementi come il tipo e il design di vettore virale (vettori self-inactivating o SIN), sequenze regolatorie, il profilo di inserzione (per valutare con studi di integrazione specifici la possibilità di avere attività “off-target” dei vettori), le caratteristiche cellulari e l’organo bersaglio (poiché il rischio di effetti oncogeni può variare a seconda dello stadio maturativo delle cellule o dei tessuti coinvolti) sono decisivi per ridurre rischi come la genotossicità. Anche la selezione dei raw materials conformi agli standard cGMP (current Good Manufacturing Practices) e di Farmacopea Europea è un passaggio importante nello sviluppo del processo, poiché questi materiali influenzano non solo la sicurezza ma anche la riproducibilità e la scalabilità del processo».

E nel passaggio dal laboratorio alla scala commerciale?

«Passare dalla produzione in laboratorio a quella commerciale è un processo pieno di sfide, come la disponibilità dei materiali e reagenti cGMP, il rispetto dei tempi di consegna, l’ottimizzazione dei parametri e la qualifica delle attrezzature. Pianificare questi aspetti già nelle prime fasi di sviluppo del processo aiuta a evitare ritardi e a rendere il trasferimento tecnologico più semplice e fluido, e a definire fin dall’inizio il profilo di qualità del prodotto. Seguire attentamente documenti come le linee guida EMA sugli ATMPs, i Reflection Papers e le ICH Guidelines è essenziale: offrono un supporto chiaro per creare un processo sia scientificamente valido che conforme alle normative europee e agli standard cGMP».

Come si possono superare gli attuali limiti nella produzione delle terapie avanzate?

«Per far progredire le terapie avanzate, le aziende private, enti regolatori e istituzioni pubbliche devono lavorare insieme, una collaborazione che può aiutare a garantire prodotti sempre più sicuri, efficaci e accessibili ai pazienti. Coinvolgere anche rappresentanti dei pazienti e caregiver è un passo importante per sviluppare terapie che rispondano davvero ai bisogni clinici e sociali.

L’EMA offre strumenti per favorire questa collaborazione, come i Working Parties e gli Innovation Task Force Meeting. Queste piattaforme riuniscono competenze tecniche e regolatorie e offrono supporto sia alle grandi aziende che alle piccole e medie imprese e al mondo accademico. Questo approccio aiuta anche l’armonizzazione delle linee guida riducendo le differenze tra i vari Stati membri.

Iniziative, come ad esempio l’“ADVANCE course on cell and gene therapies 2025” che si terrà in Istituto Superiore di Sanità, rappresentano un investimento strategico per formare esperti capaci di affrontare le sfide nelle fasi precliniche e cliniche con una visione regolatoria integrata».

Che cosa fa l’’Istituto Superiore di Sanità per supportare gli sviluppatori a rendere le ATMP più sicure?

«L’Istituto svolge un ruolo chiave nella valutazione delle richieste di autorizzazione per le sperimentazioni cliniche di fase I. Questa attività, gestita dal Centro Nazionale per il Controllo e la Valutazione dei Farmaci (FARVA), include un’attenta analisi della documentazione sui processi di produzione e sulla qualità dei farmaci. Inoltre organizza audizioni pre-submission, che sebbene non vincolanti, rappresentano un’occasione preziosa per le aziende di ricevere feedback diretto, migliorare i propri dossier e anticipare potenziali criticità. Le ispezioni GLP (Good Laboratory Practices) e GMP (Good Manufacturing Practices) garantiscono rispettivamente che i laboratori e le officine farmaceutiche operino in conformità con standard regolatori. Questo approccio tutela non solo la qualità del prodotto, ma anche la sicurezza dei pazienti, che è sempre la priorità».