Un videogioco può catturare l’attenzione, provocare frustrazione, favorire l’apprendimento e persino modificare il comportamento. Ma può anche essere prescritto come trattamento medico? Questa domanda ha segnato gran parte della carriera di Adam Gazzaley.

Neuroscienziato, neurologo e imprenditore, Gazzaley è fondatore e direttore esecutivo di Neuroscape, centro di neuroscienze traslazionali dell’Università della California di San Francisco, dove è titolare della cattedra David Dolby Distinguished Professorship in Neurologia, fisiologia e psichiatria. Inoltre è cofondatore di Akili Interactive, l’azienda che ha sviluppato EndeavorRx, un intervento basato su un videogioco autorizzato dalla Food and Drug Administration statunitense per bambini e bambine con disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ne abbiamo parlato qui).

Oggi, 18 settembre, Adam Gazzaley è ospite del Dipartimento di Psicologia dell’Università di Bologna per l’incontro A New Era of Experiential Medicine: From Video Games to AI and Psychedelics. Occasione per esplorare le potenzialità e i limiti della medicina esperienziale e fare il punto su quali aspetti debbano ancora essere dimostrati prima che questo nuovo modello terapeutico possa entrare nella pratica sanitaria ordinaria.

Quando l’esperienza è l’agente terapeutico

Gazzaley utilizza l’espressione “medicina esperienziale” per descrivere interventi nei quali l’agente terapeutico non è una molecola, ma l’esperienza stessa.

«Anziché somministrare una molecola che agisce su un bersaglio biologico, progettiamo un’esperienza che coinvolga specifici sistemi neurali e sfrutti la capacità plastica del cervello per produrre un effetto terapeutico», spiega. La distinzione, tuttavia, non può basarsi semplicemente sul fatto che un’attività produca effetti sul cervello. Videogiochi, meditazione, ambienti virtuali e interazioni sociali possono influenzare l’attenzione, le emozioni e il comportamento, ma questo non li rende automaticamente dei trattamenti medici.

Secondo Gazzaley, gli interventi esperienziali dovrebbero quindi essere sviluppati secondo standard paragonabili a quelli richiesti alle altre terapie: devono avere un meccanismo o un bersaglio terapeutico definito, una specifica popolazione di pazienti e una precisa indicazione clinica, studi clinici controllati, misure di esito clinicamente significative, una valutazione della sicurezza e, quando opportuno, una revisione regolatoria.

«Questa distinzione diventerà ancora più importante man mano che la medicina esperienziale si estenderà oltre i videogiochi, includendo ambienti immersivi, interazioni guidate dall’intelligenza artificiale, stimolazione cerebrale ed esperienze assistite da sostanze psichedeliche», afferma.

Da NeuroRacer a EndeavorRx

Una delle prime dimostrazioni di questo approccio è arrivata da NeuroRacer, un videogioco adattivo a circuito chiuso sviluppato per mettere alla prova il controllo cognitivo nelle persone anziane. In uno studio pubblicato su Nature nel 2013, persone di età compresa tra 60 e 85 anni si sono allenate con il gioco per dodici ore nell’arco di quattro settimane. L’intervento ha migliorato le prestazioni in condizioni di multitasking, con benefici che si sono mantenuti per sei mesi, e ha prodotto progressi anche in misure non direttamente allenate, come l’attenzione sostenuta e la memoria di lavoro.

I ricercatori hanno inoltre osservato cambiamenti nei segnali neurali associati al controllo cognitivo. In un sistema a circuito chiuso, il software non propone semplicemente la stessa sequenza a ogni persona, ma misura continuamente le prestazioni e modifica in tempo reale la difficoltà dell’attività, cercando di mantenere il livello della sfida calibrato sulle capacità individuali. Questo principio sarebbe poi diventato centrale nella tecnologia alla base di EndeavorRx.

Il passaggio da un esperimento promettente a una terapia prescrivibile ha però richiesto quasi vent’anni. «Una delle lezioni più importanti è l’enorme distanza che separa la dimostrazione di un effetto in un laboratorio accademico dalla creazione di una terapia», afferma Gazzaley.

Questa distanza ha dovuto essere colmata su diversi fronti: progettare un sistema adattivo, sviluppare un’esperienza che i bambini volessero effettivamente utilizzare, individuare endpoint clinici riproducibili, condurre studi controllati, elaborare una strategia regolatoria e trovare una collocazione per l’intervento all’interno del sistema sanitario.

Lo studio registrativo STARS-ADHD ha coinvolto 348 bambini di età compresa tra otto e dodici anni con ADHD che non assumevano farmaci per il disturbo. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale all’intervento, allora denominato AKL-T01, oppure a un controllo digitale, da utilizzare per circa 25 minuti al giorno, cinque giorni alla settimana, per quattro settimane.

Lo studio ha rilevato un miglioramento statisticamente significativo dell’endpoint primario prestabilito, una misura oggettiva dell’attenzione, rispetto all’intervento di controllo. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi né interruzioni del trattamento; gli eventi correlati all’intervento sono stati lievi e hanno incluso frustrazione e mal di testa. Lo studio è stato sponsorizzato da Akili Interactive Labs.

Nel giugno 2020, la FDA ha concesso a EndeavorRx un’autorizzazione alla commercializzazione attraverso il percorso De Novo, istituendo la categoria regolatoria dei «software terapeutici digitali per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività». Più precisamente, si è trattato di un’autorizzazione ex Novo per un dispositivo medico e non del percorso di approvazione previsto per un nuovo farmaco.

Per Gazzaley, questa esperienza ha messo in luce una seconda distanza: quella che separa il successo scientifico e regolatorio dall’effettiva adozione. «Il sistema sanitario non disponeva ancora di meccanismi ben sviluppati per rimborsare o integrare le terapie digitali nei percorsi clinici», osserva. «Il successo scientifico e regolatorio è necessario, ma non sufficiente. Affinché una nuova modalità terapeutica possa raggiungere i pazienti su larga scala, evidenze, regolamentazione, rimborsabilità, percorsi clinici e adozione da parte dei medici devono evolvere insieme».

Migliorare nel gioco o nella vita quotidiana?

La domanda più rilevante sul training cognitivo non è se le persone migliorino nell’attività che svolgono. Quella è la soglia minima. La vera prova consiste nel verificare se l’intervento modifichi le funzioni cognitive a cui è rivolto e se questi effetti si estendano alla scuola, al lavoro, alle relazioni e alla vita quotidiana. «Abbiamo bisogno di evidenze su più livelli», afferma Gazzaley. «Le misure cognitive oggettive sono preziose perché ci permettono di stabilire se uno specifico sistema cognitivo sia cambiato. Ma dovrebbero essere integrate da misure degli esiti funzionali: che cosa accade a scuola, al lavoro, a casa e negli ambienti sociali?».

Questa distinzione è particolarmente importante nell’ADHD. Un miglioramento in un test dell’attenzione non è necessariamente accompagnato da voti più alti, da cambiamenti nel comportamento in classe o da migliori relazioni familiari. Questi esiti sono determinati da una rete molto più ampia di fattori biologici, psicologici, educativi e sociali. Lo studio STARS-Adjunct ha successivamente esaminato i sintomi e la compromissione funzionale associata all’ADHD in bambini che assumevano farmaci stimolanti o che non ricevevano un trattamento farmacologico.

Ha rilevato miglioramenti dopo l’intervento digitale in entrambi i gruppi e ha inoltre esplorato periodi ripetuti di trattamento separati da una pausa. Lo studio era però in aperto e privo di un gruppo di controllo parallelo: limiti che riducono la solidità delle conclusioni che se ne possono trarre.

Gazzaley riconosce come legittime le critiche rivolte alla base di evidenze disponibile. «Dobbiamo fare attenzione a non sovrastimare ciò che le evidenze dimostrano», afferma. «Migliorare l’attenzione non equivale a dimostrare che miglioreranno i voti di un bambino, che cambierà il suo comportamento in classe o a casa oppure che ogni dimensione del funzionamento quotidiano risponderà all’intervento».

Allo stesso tempo, sostiene che questa difficoltà non riguardi esclusivamente le terapie digitali. I trattamenti consolidati per l’ADHD, compresi i farmaci stimolanti e gli interventi comportamentali, dispongono di solide evidenze per quanto riguarda la riduzione dei sintomi principali o il miglioramento di misure più immediate, come l’attenzione in classe e il completamento dei compiti, mentre il loro rapporto con i risultati scolastici a lungo termine e con il funzionamento più generale può essere maggiormente variabile.

Il confronto più appropriato, quindi, non è quello tra un intervento digitale imperfetto e una terapia immaginaria capace di trasformare ogni aspetto della vita di un bambino, bensì tra trattamenti valutati secondo standard coerenti. «Abbiamo bisogno di studi più ampi, periodi di follow-up più lunghi, repliche indipendenti e maggiori evidenze provenienti dal mondo reale che prendano in esame gli esiti davvero rilevanti per i pazienti e le loro famiglie», afferma Gazzaley.

La ricerca dovrà inoltre stabilire quali pazienti abbiano maggiori probabilità di beneficiare dell’intervento, quanto a lungo persistano gli effetti e in che modo gli interventi digitali possano essere combinati con i farmaci, la terapia comportamentale e il sostegno educativo.

«Una terapia digitale migliora ogni dimensione dell’ADHD? Pochissimi trattamenti soddisfano uno standard simile. La domanda è che cosa riesca a modificare in modo affidabile, quanto quel cambiamento sia significativo per il paziente, quanto sia duraturo e quale posto debba occupare quell’intervento all’interno di una strategia terapeutica più ampia».

Tra università e impresa

EndeavorRx illustra anche un altro passaggio delicato della ricerca traslazionale: il rapporto tra scienza accademica e sviluppo commerciale. La carriera di Gazzaley si colloca esattamente in questa intersezione, combinando ricerca universitaria, progettazione tecnologica e imprenditorialità.

Le università, osserva, sono ben attrezzate per indagare questioni fondamentali e approfondire idee che potrebbero essere ancora troppo incerte per un investimento commerciale. In genere sono invece meno adatte a sviluppare prodotti regolamentati, condurre programmi clinici su larga scala, orientarsi nei sistemi di rimborso e distribuire una tecnologia a milioni di persone.

Le imprese possono mettere a disposizione queste capacità, ma il loro coinvolgimento crea anche potenziali conflitti di interesse che devono essere gestiti, anziché cortesemente ignorati.

«Senza un’infrastruttura commerciale, molte scoperte accademiche promettenti non raggiungono mai le persone che avrebbero dovuto aiutare», afferma Gazzaley. «La sfida consiste nel preservare i rigorosi principi scientifici che hanno reso significativa la scoperta fin dall’inizio».

Ciò richiede una comunicazione trasparente dei rapporti finanziari, un’adeguata supervisione istituzionale, endpoint e protocolli di studio definiti in anticipo, la pubblicazione dei risultati negativi oltre che di quelli positivi e, soprattutto, repliche indipendenti. La collaborazione tra mondo accademico e industria può essere quindi essenziale per la traduzione della ricerca, ma la scalabilità commerciale non può sostituire la validità scientifica (ne abbiamo parlato qui).

Oltre i videogiochi

Il lavoro condotto a Neuroscape si estende ormai ben oltre il gaming. La ricerca comprende interventi digitali adattivi, realtà virtuale e aumentata, interfacce cervello-computer, monitoraggio fisiologico, stimolazione cerebrale non invasiva, meditazione ed esperienze psichedeliche.

MediTrain, per esempio, è un intervento digitale di meditazione a circuito chiuso, nel quale il livello della sfida si adatta continuamente alla persona. In uno studio randomizzato condotto su giovani adulti, sei settimane di allenamento sono state associate a miglioramenti nell’attenzione sostenuta e nella memoria di lavoro, oltre che a cambiamenti nelle misure neurali correlate al controllo dell’attenzione.

Secondo Gazzaley, il prossimo passo emergerà dalla convergenza di tecnologie che finora si sono evolute in larga parte lungo percorsi separati. I sensori indossabili possono rilevare segnali fisiologici, le piattaforme immersive possono creare ambienti controllati, la stimolazione cerebrale può influenzare la plasticità neurale e l’intelligenza artificiale potrebbe connettere questi elementi adattando l’intervento in tempo reale.

«Immaginiamo un sistema terapeutico capace di rilevare alcuni aspetti dello stato di una persona attraverso il comportamento, la fisiologia e i segnali neurali, di interpretare questi segnali in tempo reale e poi di utilizzare l’intelligenza artificiale per adattare l’esperienza proposta a quella specifica persona», afferma. «Anziché prescrivere lo stesso intervento a ogni paziente, il trattamento si personalizzerebbe continuamente in base alle risposte del cervello e del corpo».

È uno scenario affascinante, ma circondato da questioni scientifiche, etiche e regolatorie ancora irrisolte. Servono biomarcatori affidabili e rilevabili in tempo reale, così come una comprensione causale più solida del modo in cui le esperienze modificano i sistemi neurali. Le tecnologie più complesse e personalizzate dovranno inoltre dimostrare di produrre esiti migliori e non soltanto soluzioni ingegneristiche più spettacolari. Sistemi di questo tipo potrebbero raccogliere informazioni particolarmente sensibili sulla cognizione, sulle emozioni e sul comportamento.

Il loro sviluppo richiederà quindi solide garanzie per la privacy e l’autonomia, trasparenza sul modo in cui gli algoritmi prendono decisioni, valutazione dei potenziali bias e strategie per impedire che l’accesso rimanga limitato ai pazienti con maggiori risorse economiche o tecnologiche.

L’avvertimento di Gazzaley è importante quanto la sua visione. «La sofisticazione tecnologica non deve mai essere confusa con l’efficacia terapeutica». La medicina esperienziale propone un nuovo modo di intervenire sul cervello, non soltanto attraverso farmaci o procedure chirurgiche, ma mediante esperienze progettate con precisione e capaci di coinvolgerne la plasticità. La possibilità che diventi un autentico pilastro della medicina dipenderà meno dalla novità dell’interfaccia che dalla qualità delle evidenze prodotte. Lo schermo può veicolare il trattamento, ma l’esito realmente significativo rimane saldamente al di fuori di esso: nella vita della persona che riceve la cura.