Epilessia: in Europa, compresa l’Italia, sta per partire uno studio clinico di fase 3 che molti nel mondo dell’epilettologia guardano come a una possibile svolta. Si tratta di una terapia sperimentale, sviluppata dalla biotech americana Stoke Therapeutics, per la sindrome di Dravet, una rara forma di epilessia infantile ad alto impatto clinico.

Il farmaco, zorevunersen (STK-001), una molecola “tipo RNA” progettata per modulare l’RNA, mira ad aumentare l’espressione della copia sana del gene SCN1A, spesso compromesso in bambine e bambini colpiti da questa malattia.

«Siamo in attesa di avviare a breve lo studio, randomizzato e controllato con placebo, per verificare se i segnali di efficacia osservati nelle fasi precedenti saranno confermati» spiega la neurologa pediatrica Simona Balestrini, dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Meyer e professoressa associata all’Università di Firenze, che collabora anche con l’University College London.

Dopo anni di progressi lenti, cresce l’attesa per una nuova opzione

L’interesse per terapie mirate ai difetti genetici è alimentato anche dal fatto che nel campo delle epilessie rare e farmacoresistenti, le novità terapeutiche davvero incisive sono state poche.

«Pochi farmaci d’ultima generazione hanno davvero cambiato la vita dei pazienti» spiega Balestrini. «L’unica eccezione che stiamo osservando negli ultimi anni è il cenobamato, che in alcune forme farmacoresistenti sta dando risultati significativi nel controllare le crisi epilettiche».

Da qui la speranza per le nuove piattaforme basate su RNA o su approcci di terapia genica. Ma la neurologa chiarisce: «sono terapie promettenti ma anche invasive, perché devono essere somministrate all’interno del sistema nervoso centrale. La sicurezza è il primo criterio fondamentale da confermare tramite studi clinici adeguati». Nel caso della sindrome di Dravet, la somministrazione avviene per via intratecale (il farmaco, cioè, viene iniettato direttamente nel liquor che scorre nei ventricoli cerebrali e circonda il midollo spinale), con procedure periodiche.

Perché è così difficile innovare: epilessia, una malattia, molti meccanismi

Il problema, spiega Balestrini, è che l’epilessia non è una sola malattia. «È un sintomo, non una condizione uniforme. Quello che vediamo, l’attività elettrica alterata, è spesso solo un epifenomeno di molteplici eziologie sottostanti». Dietro a una crisi epilettica, cioè, possono esserci molte cause: mutazioni genetiche, alterazioni dello sviluppo corticale, lesioni strutturali acquisite (traumi, ictus, tumori), disturbi metabolici e meccanismi neuroinfiammatori. Ci sono poi le epilessie dell’adulto e dell’anziano talora legate a processi neurodegenerativi.

Questa eterogeneità spiega la difficoltà nel trovare farmaci “universali”. «Abbiamo oltre 40 molecole disponibili, ma in diversi casi non conosciamo ancora con precisione il loro meccanismo d’azione» ammette Balestrini.

Genetica: nuovi geni e nuove correlazioni

Dove il campo sta evolvendo con rapidità è sul versante della genetica. «Negli ultimi dieci anni abbiamo fatto un salto enorme» racconta la neurologa. «Oggi conosciamo oltre mille geni associati a forme epilettiche, e il numero continua a crescere mese dopo mese. Stiamo imparando a leggere il genoma in modo sempre più approfondito, capendo anche come varianti rare e comuni si combinano, aumentando la suscettibilità individuale».

La tecnologia ha accelerato questa scoperta. «Abbiamo a disposizione strumenti come short e long-read sequencing, optical genome mapping per individuare riarrangiamenti complessi e l’analisi delle varianti somatiche o a mosaico» aggiunge. «Si tratta di un cambiamento profondo rispetto a pochi anni fa: ora possiamo riconoscere segnali genetici che prima restavano invisibili».

Un esempio concreto arriva da uno studio internazionale guidato da University College London e UTHealth Houston, che ha individuato due varianti genetiche comuni, nei geni CNIH3 e WDR26, associate a una minore risposta ai farmaci antiepilettici nelle epilessie focali.

Secondo il coordinatore della ricerca, Sanjay Sisodiya (UCL), queste scoperte «offrono nuovi indizi per capire perché alcune crisi restano resistenti alle terapie» e potrebbero in futuro «aiutare i medici a prevedere precocemente chi rischia farmacoresistenza, evitando anni di trattamenti inefficaci».

L’intelligenza artificiale: supporto al monitoraggio, più che alla diagnosi

L’altra frontiera è l’intelligenza artificiale, che secondo Balestrini oggi «non è ancora matura per la diagnosi automatica, ma può diventare fondamentale per la gestione dei dati».

I nuovi dispositivi stanno trasformando il monitoraggio dei pazienti. Negli Stati Uniti la FDA ha appena approvato Minder iCEM (Epiminder), un sistema impiantabile per EEG continuo capace di registrare l’attività cerebrale per mesi o anni, consentendo di quantificare con precisione il carico di crisi e valutare terapie non farmacologiche come la chirurgia.

In Europa, invece, Neuraxpharm e la startup catalana mjn-neuro stanno preparando il lancio di EPISERAS, un sensore auricolare che, grazie a un algoritmo di IA, rileva pattern di rischio e invia un alert pochi minuti prima della crisi. I dati vengono raccolti tramite un’app e potranno servire per adattare le terapie nel tempo.

Chirurgia: benefici per un terzo dei pazienti

Quando i farmaci falliscono, la chirurgia resta una delle opzioni più efficaci, ma non per tutti. «Può essere considerata in circa il 30% dei pazienti con epilessia farmacoresistente» spiega Balestrini.

L’esito dipende molto dal tipo di epilessia e dalla precisione con cui si riesce a localizzare l’area epilettogena. «Nelle forme temporali il successo può arrivare al 70-80%, mentre in quelle non temporali scende al 20-30%».

Negli ultimi anni, anche qui, la parola chiave è minore invasività: «Si utilizzano approcci laser-guidati o stereotassici che permettono di ridurre i rischi chirurgici e accorciare i tempi di recupero» spiega la neurologa.

Collaborazioni internazionali per accelerare la ricerca

La rete di ricerca è ormai globale. «Lavoro sia al Meyer che alla UCL di Londra» racconta Balestrini. «Stiamo concentrando gli sforzi su epilessie pediatriche rare e complesse, integrando neurogenetica, modelli cellulari e neuroimaging avanzato. La collaborazione tra centri e Paesi è essenziale per sviluppare nuove soluzioni terapeutiche».

Per il momento, la speranza è che la sperimentazione delle terapie gene-based segni davvero un punto di svolta: non solo nel controllo delle crisi, ma nella possibilità, finora rimasta teorica, di modificare il corso della malattia.