La prima terapia di editing genetico basata su CRISPR è stata approvata dall’Agenzia Regolatoria dei Medicinali e dei Prodotti Sanitari (MHRA) per la commercializzazione nel Regno Unito per la cura di due malattie del sangue ereditarie: l’anemia falciforme e la beta-talassemia, segnando l’inizio di una nuova era di trattamento personalizzato per questi pazienti.

La terapia con le forbici genetiche CRISPR, capaci di modificare a piacimento tratti prescelti del DNA e per le quali i suoi inventori sono stati premiati con il Premio Nobel nel 2020, è stata autorizzata per i pazienti di età superiore ai 12 anni, dopo una rigorosa valutazione della sua sicurezza, qualità ed efficacia.

Per aiutare i pazienti attualmente solo trasfusioni e terapie pesanti per alleviare i sintomi

La beta-talassemia è una condizione ematologica caratterizzata da una grave carenza di emoglobina causata da difetti genetici. Attualmente, il trattamento principale per le forme più gravi di beta-talassemia consiste in trasfusioni periodiche di sangue. Tuttavia, questo approccio comporta il rischio di accumulo eccessivo di ferro nel corpo e può causare altri effetti collaterali, pertanto è spesso necessario un trattamento aggiuntivo con chelanti del ferro e terapie di supporto per gestire le complicazioni legate alla malattia.

L’anemia falciforme, d’altra parte, è causata da un difetto genetico che porta a un’alterazione dell’emoglobina: i globuli rossi assumono una forma rigida e irregolare che ricorda una falce, da cui deriva il nome “falciforme”,  e hanno maggiore propensione a occludere i vasi sanguigni più piccoli, causando episodi di dolore intenso e danneggiando organi e tessuti. La malattia espone inoltre a un aumentato rischio di infezioni a causa della compromissione della milza, che svolge un ruolo importante nella rimozione dei globuli rossi danneggiati. Il trattamento dell’anemia falciforme coinvolge una serie di strategie volte a alleviare i sintomi e può richiedere anche trasfusioni periodiche di sangue per mantenere livelli ematici adeguati.

La terapia risolutiva con CRISPR

Dal momento che queste malattie sono causate da un difetto in uno specifico gene, inserendo una copia funzionante del gene è possibile ripristinare la sua corretta funzione: un approccio che ha avuto successo tant’è vero che una terapia era già stata sviluppata ed approvata. Tuttavia, la disponibilità di questa terapia è stata temporanea a causa del mancato accordo economico tra l’azienda produttrice e i Paesi acquirenti.

Oggi con Crispr-Cas9, è possibile correggere il DNA originale senza dover inserire un gene esterno. Come? I ricercatori prelevano dai pazienti cellule staminali ematopoietiche e le modificano utilizzando le forbici CRISPR, cioè un enzima chiamato Cas9; una breve sequenza di RNA agisce come guida, riconoscendo la parte specifica del DNA da correggere. Dopo il taglio, il sistema di riparazione delle cellule entra in gioco inattivando il gene bersaglio.

A dicembre attesa l’approvazione in Europa e negli Stati Uniti

Anche in Europa e negli Stati è sempre più vicina l’approvazione della terapia basata sulla tecnica di Crispr-Cas9: entro dicembre, infatti, entrambe le agenzie regolatorie, EMA e FDA, si esprimeranno in merito. Poi la partita passerà a ciascuno Stato membro, quindi all’AIFA per l’Italia, dove sono presenti 7000 pazienti talassemici (la popolazione più grande d’Europa) e circa 3000 con anemia falciforme, e dove si trova uno dei centri che ha arruolato il maggior numero di pazienti per la sperimentazione con CRISPR, l’ospedale pediatrico Bambin Gesù di Roma.

La federazione delle associazioni dei pazienti: siamo ottimisti che l’Italia ci porterà questa preziosa terapia

Valentino Orlandi, presidente di United Onlus, una federazione delle organizzazioni locali e regionali a tutela dei pazienti affetti da talassemia, drepanocitosi (cioè anemia falciforme) e anemie rare, commenta la notizia con relativo ottimismo:

“Mi aspetto che presto arriverà l’autorizzazione che dimostra l’efficacia ed l’efficienza del trattamento. Non ho dubbi che seguirà un confronto serrato per stabilire un prezzo. Sono fiducioso che il nostro Stato, come ha fatto in passato, non rinuncerà a fornire cure ai pazienti, perché nel lungo termine ci sarà un risparmio di risorse. Quindi, sono certo che il prezzo sarà determinato in modo equo, che soddisfi le esigenze del sistema sanitario italiano e tenga conto degli investimenti effettuati dall’azienda.”

Secondo United Onlus il 50% dei pazienti potrebbe aver diritto alla terapia

Anche se CRISPR è una tecnica semplice ed economica, l’intera procedura è complessa e costosa. Nessun prezzo è stato ancora stabilito, ma il trattamento singolo potrebbe costare 1 milione di sterline (1,25 milioni di dollari) o più, il che potrebbe essere considerato un prezzo troppo elevato per il Servizio Sanitario Nazionale (NHS) inglese. L’ICER (Institute for Clinical and Economic Review) negli Stati Uniti ha suggerito che potrebbe essere messa a 2 milioni di dollari in US. C’è ora da sperare che questa terapia raggiunga veramente i pazienti italiani. La terapia genica per la beta talassemia era stata ritirata dal mercato prima ancora che AIFA si potesse pronunciare in merito.

“Auspichiamo che solo un 50% dei pazienti italiani rispondano ai requisiti per l’assunzione della terapia; poi va detto che non sarà un processo immediato per tutti e non nello stesso periodo, e bisogna vedere anche i centri abilitati alla somministrazione della terapia. Si inizierà gradualmente e anche i costi saranno gestiti di conseguenza”.

Ma il numero di pazienti con anemia falciforme è sottostimato, e per queste malattie manca ancora un registro completo

Per la verità, ricorda Orlandi, il numero di pazienti potrebbe essere anche più elevato, ma è difficile stabilirlo, perché sostiene, il registro delle patologie che la federazione con molto sforzo ha cercato di creare fin dal 2017 è ancora incompleto. “Questo è dovuto al fatto che in Italia ci sono di fatto 21 sistemi sanitari, e tra le sfide ci sono state questioni legate al Garante della Privacy e alle procedure regionali per l’invio dei dati. Tuttavia, credo che presto il registro entrerà in funzione e finalmente ci sarà un prezioso strumento a disposizione”.

Quindi non è ancora chiaro il numero preciso di pazienti in Italia? “Per i pazienti con anemia falciforme, ritengo che il numero sia sottostimato. Con l’aumento dei flussi migratori degli ultimi anni, credo che il numero di pazienti possa aumentare di un altro migliaio, soprattutto tra le comunità non caucasiche. Tuttavia, è più difficile monitorare con precisione questi pazienti, poiché spesso non hanno una stabilità ben definita e possono spostarsi da un centro medico all’altro. In ogni caso, è importante riconoscere l’importanza di questi pazienti e garantire loro l’accesso alle cure e al supporto necessario”.

I risultati dello studio clinico

Nello studio clinico per la malattia falciforme, attualmente 45 pazienti hanno ricevuto la terapia, ma solo 29 pazienti sono stati nel trial abbastanza a lungo da essere idonei per l’analisi intermedia di efficacia primaria. Di questi pazienti idonei, 28 (97%) sono rimasti liberi da crisi dolorose gravi per almeno 12 mesi dopo il trattamento.

Nello studio clinico per la beta-talassemia, attualmente 54 pazienti hanno ricevuto la terapia, ma solo 42 pazienti sono stati nel trial abbastanza a lungo da essere idonei per l’analisi intermedia di efficacia primaria. Di questi, 39 (93%) non hanno avuto bisogno di una trasfusione di globuli rossi per almeno 12 mesi dopo il trattamento. I restanti tre hanno avuto una riduzione del bisogno di trasfusioni di globuli rossi superiore al 70%.

Una terapia risolutiva per questi pazienti. Seguiremo da vicino i passaggi per il suo accesso sul mercato e ai pazienti.