Ogni anno numerosi candidati farmaci vengono abbandonati durante lo sviluppo o ritirati dal mercato perché gli effetti tossici sul cuore emergono troppo tardi. Per superare questo limite nasce Battito, il progetto coordinato da Paola Occhetta, professoressa associata al Dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria del Politecnico di Milano e CEO di BiomimX, finanziato con un ERC Proof of Concept, il programma dell’European Research Council (ERC) che supporta la ricerca di frontiera e ne accelera il trasferimento industriale.

«Il nostro obiettivo non è semplicemente costruire un cuore su chip – spiega Occhetta – ma sviluppare un modello che riproduca sempre meglio il funzionamento del cuore umano, capace di fornire risultati affidabili, standardizzati e riproducibili. Solo così queste tecnologie potranno entrare stabilmente nei test preclinici e migliorare la sicurezza dei farmaci».

Cardiotossicità: il limite dei modelli tradizionali

Per sviluppare un farmaco servono in media dai 10 ai 15 anni di ricerca e investimenti che possono superare 1-2 miliardi di dollari per arrivare all’approvazione. Eppure, una volta entrati negli studi clinici, nove farmaci candidati su dieci non raggiungono il mercato. Circa tre quarti dei fallimenti sono dovuti a mancanza di efficacia e a problemi di sicurezza, tra cui la tossicità d’organo.

«Il problema – spiega la professoressa – è noto da tempo. Tutti i farmaci devono essere testati per la cardiotossicità e ancora oggi questa rappresenta uno dei principali motivi per cui un farmaco viene ritirato dal mercato o non raggiunge le fasi cliniche».

Secondo uno studio dell’Università di Oxford, dal 1950 al 2016 oltre 300 medicinali sono stati ritirati dal mercato. Nel 60% dei casi ciò era dovuto tossicità epatica, cardiovascolare e neurologica.

«Oggi la tossicità cardiaca viene valutata soprattutto attraverso modelli animali, oppure utilizzando colture cellulari bidimensionali, che per diversi motivi non sono rappresentative della fisiologia umana».

Il limite, quindi, non è soltanto etico, ma soprattutto scientifico: modelli poco rappresentativi riducono la capacità di prevedere il comportamento reale dei farmaci.

La risposta di Battito: uHeart e il cuore su chip

Per superare questi limiti, il gruppo di ricerca di Occhetta ha sviluppato uHeart, un modello tridimensionale miniaturizzato di tessuto cardiaco umano, già utilizzato da BiomimX e oggi ulteriormente potenziato grazie al progetto Battito.

«Quello che facciamo è creare un modello tridimensionale chiamato “cuore su chip“, una sorta di cuore in miniatura, che è in grado di predire molto meglio la tossicità cardiaca dei farmaci. Questo lo abbiamo già dimostrato in parte».

La caratteristica distintiva della piattaforma è la presenza del movimento.

«Il nostro modello è meccanicamente attivo. Riproduciamo il battito cardiaco all’interno del tessuto ed è proprio questa la sua unicità».

Tutto ciò è reso possibile dall’intelligenza artificiale

Nel nostro organismo i tessuti non sono statici, ma evolvono di continuo. Da giorni a mesi, fino ad anni, il nostro corpo non resta mai lo stesso. Pensiamo alle cellule: quelle intestinali si rinnovano ogni 3-4 giorni, i globuli rossi ogni 4 mesi e poi ci sono organi come il fegato che nell’arco di 6-12 mesi sono in grado di rigenerarsi completamente.

Per riprodurre in maniera più fedele possibile la dinamicità che caratterizza ogni sistema biologico, il team ha sviluppato un sistema di controllo basato sull’intelligenza artificiale che regola gli stimoli meccanici applicati al tessuto.

«Si potrebbe pensare che il cuore batta sempre allo stesso modo, ma non è così – precisa Occhetta -. Durante lo sviluppo embrionale il battito evolve insieme al tessuto. Nel nostro organismo questo avviene grazie a meccanismi di regolazione interna che si autoalimentano e noi stiamo cercando di replicare questi meccanismi anche nel nostro cuore su chip».

Il monitoraggio costante combinato con la raccolta dei dati è essenziale per modificare gli stimoli meccanici.

«Interroghiamo continuamente il tessuto, giorno dopo giorno e persino ora dopo ora. Il nostro obiettivo è quello di ottenere modelli sempre più maturi e riproducibili. Per fare questo servono strumenti di machine learning capaci di gestire questi complessi cicli di feedback».

ERC Proof of Concept: il ponte tra ricerca e mercato

Il progetto ha ottenuto il finanziamento ERC Proof of Concept, che premia le iniziative in grado di distinguersi in ambiti di frontiera, con lo scopo di accelerarne il trasferimento tecnologico.

Per Occhetta questo riconoscimento ha un duplice significato. «Da un lato mi permette di portare avanti una linea di ricerca nata come ricerca di base, trasformandola in una soluzione per una problematica concreta della fase preclinica. Dall’altro rappresenta un passaggio cruciale perché permette di collegare due mondi che fino a oggi sono cresciuti in parallelo: la ricerca accademica e l’attività industriale di BiomimX».

L’obiettivo finale è migliorare ulteriormente una piattaforma già utilizzata dall’industria.

Dal post-doc in Svizzera a BiomimX

Ma se oggi BiomimX è tra le realtà europee più promettenti nel settore degli organ-on-chip, il percorso per arrivarci è stato tutt’altro che lineare. Le difficoltà, racconta Paola Occhetta, non sono mancate, sia sul piano della ricerca sia su quello imprenditoriale. Dopo il dottorato al Politecnico di Milano, la ricercatrice ha trascorso un periodo di post-doc in Svizzera, ma con in mente sempre un unico obiettivo: rientrare in Italia e fare ricerca di alto livello.

«La svolta è arrivata grazie a una Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowship della Commissione Europea, un finanziamento che mi ha dato la possibilità di avviare la mia linea di ricerca in Italia e mi ha confermato che era possibile costruire qui il mio percorso scientifico».

Da allora il suo percorso di ricerca è stato sostenuto da alcuni dei più prestigiosi programmi europei per l’innovazione, tra cui l’ERC Starting Grant, l’European Innovation Council Pathfinder e poi l’ERC Proof of Concept nell’ambito di Horizon Europe.

Il lungo viaggio di BiomimX

Parallelamente ha preso forma anche BiomimX, spin-off del Politecnico di Milano insediato nel distretto dell’innovazione Mind e oggi tra le principali realtà europee nel campo dei sistemi microfisiologici. Una crescita che, però, ha richiesto di superare ostacoli importanti, soprattutto sul fronte dei finanziamenti.

«Per una piccola azienda italiana la difficoltà principale riguarda l’accesso ai finanziamenti. Il nostro è un settore ad alto rischio, con tempi di ritorno degli investimenti molto lunghi e, in Italia, questa difficoltà è ancora più marcata».

L’anno prossimo l’azienda compirà i suoi primi dieci anni. Con un portafoglio ampio di modelli microfisiologici, la piattaforma più avanzata dopo quella cardiaca è dedicata alla cartilagine osteoartrosica.

«È un modello molto particolare che rappresenta uno degli elementi distintivi della nostra azienda e con cui collaboriamo già da alcuni anni con diversi clienti – racconta Occhetta – . Stiamo inoltre sviluppando anche modelli dedicati all’intestino e al polmone».

La filosofia tecnologica rimane la stessa: «riprodurre il movimento fisiologico dei tessuti per ottenere modelli più complessi e più rappresentativi della realtà biologica. Il movimento è fondamentale nel cuore, nella cartilagine, ma anche nel polmone, dove è legato alla respirazione».

IAMPS e la sfida della validazione regolatoria

Occhetta è oggi anche vicepresidente per Regulatory Adoption & Partnerships della nuova Industry Alliance for Microphysiological Systems (IAMPS), la prima associazione industriale dedicata ai provider di sistemi microfisiologici (MPS), come organoidi e organ-on-chip, nata per accelerarne l’adozione regolatoria (ne abbiamo parlato qui). E BiomimX e React4Life sono tra le aziende italiane che hanno fondato l’associazione.

«L’intento – precisa – non è sostituire completamente gli animali nel breve periodo, ma individuare gli ambiti nei quali gli organ-on-chip sono già in grado di offrire prestazioni superiori e risultati più affidabili. È da queste aree che inizierà la sostituzione».

Si tratta di una strategia nota come Three Basket Approach. Obiettivo? Vincere la sfida regolatoria.

«Disponiamo già di modelli alternativi che performano meglio. Il passo ancora necessario riguarda la loro standardizzazione, la riproducibilità e la piena accettazione regolatoria. È proprio questo uno degli obiettivi di Battito e anche uno dei temi su cui stiamo lavorando all’interno di IAMPS, mettendo allo stesso tavolo sviluppatori, regolatori e aziende farmaceutiche».

Il primo step è sostituire alcuni test preclinici semplificati obbligatori, non pienamente rappresentativi della fisiologia umana, con l’augurio che ciò avvenga nell’arco di un paio d’anni e non di dieci. Successivamente si potrà puntare anche ai test di telemetria sui grandi animali, tra i più costosi e con il maggiore impatto etico.