Come riporta questo articolo pubblicato sul quotidiano online israeliano, Haaretz, in uno studio pubblicato sulla rivista Advanced Science, i ricercatori dell’Università Ebraica di Gerusalemme hanno scoperto che un aumento dell’ossido nitrico nel cervello potrebbe essere uno dei meccanismi che portano all’autismo. I risultati si basano su esperimenti su animali da laboratorio, campioni clinici di sangue e cellule staminali umane.

I meccanismi molecolari che causano l’autismo non sono ancora chiari; quindi, non esistono farmaci specifici per la malattia. Tuttavia, ricercatori affermano di aver identificato un meccanismo che coinvolge l’ossido nitrico, una molecola comune e neurotrasmettitore nel corpo che svolge un ruolo chiave nelle funzioni neuronali.

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa uno su cento bambini nel mondo è autistico. Negli Stati Uniti, il numero è di uno su trenta bambini, e una persona autistica su quattro ha bisogno di un sostegno significativo.

“È noto che esistono geni in cui una mutazione aumenta il rischio di sviluppare l’autismo, ma ancora non si comprende il meccanismo molecolare che spiega lo sviluppo cerebrale dei bambini autistici”, afferma il professore Kobi Rosenblum del dipartimento di neurobiologia dell’Università di Haifa, che non ha preso parte allo studio.

“Lo studio attuale aggiunge una variabile sconosciuta e difficile da studiare. Questo è un lavoro importante e pionieristico”.

Il legame tra l’ossido nitrico e l’autismo

Lo studio è stato condotto dal professore assistente Haitham Amal, farmacologo e neuroscienziato. L’idea è nata nel 2015 quando Amal si è unito al laboratorio del professor Steven Tannenbaum presso il Massachusetts Institute of Technology. Negli anni ’70, Tannenbaum aveva scoperto che l’ossido nitrico, composto da un atomo di ossigeno e uno di azoto, viene creato nel corpo umano.

Tannenbaum ha studiato il ruolo della molecola nello sviluppo del cancro e delle infiammazioni. Dopo aver ascoltato una conferenza sull’autismo, Amal ha scoperto che nessuno studio aveva mostrato un legame tra autismo e ossido nitrico.

Durante quattro anni di ricerca al MIT, Amal ha dimostrato che l’ossido nitrico modifica la funzione di determinate proteine. In seguito, ha studiato topi ai quali era stata introdotta una mutazione correlata all’autismo umano. I topi hanno sperimentato un drastico aumento di ossido nitrico nel cervello. I risultati sono stati pubblicati nel 2018 sulla rivista Molecular Psychiatry.

Come dimostrare questo legame, la vera sfida dei ricercatori

Successivamente, Amal è tornato in Israele e ha iniziato a lavorare per concretizzare quello studio. La strada per realizzare il sogno è stata lunga. Il primo passo è stato raccogliere campioni di sangue da bambini autistici, che i ricercatori hanno ricevuto dal Centro Medico Shaare Zedek di Gerusalemme.

Amal e i suoi colleghi hanno scoperto che il livello di ossido nitrico era superiore alla norma. Il passo successivo è stato quello di esaminare topi normali dopo l’iniezione di alte concentrazioni di ossido nitrico nel loro cervello. Questo ha provocato un comportamento simile all’autismo.

Nello studio, gli scienziati hanno posto i topi in una zona con due piccole gabbie, una vuota e una con un topo. “Si osserva per quanto tempo il topo manifesta interesse per il secondo topo e quanto tempo dedica alla gabbia vuota”, spiega Amal.

“Un altro modo è presentare nuovi oggetti al topo e vedere se mostra interesse. In molti casi, i bambini autistici giocano sempre con gli stessi giochi. Non hanno curiosità per gli oggetti nuovi“.

Amal e il suo gruppo hanno poi studiato l’effetto di molecole che inibiscono l’enzima che produce l’ossido nitrico. “Sono conosciute decine di molecole che inibiscono questo enzima, e ne abbiamo esaminato la maggior parte”, afferma, aggiungendo che una molecola in particolare ha avuto un effetto particolarmente importante. In un esperimento in vitro, il livello di ossido nitrico nelle cellule nervose è diminuito; lo stesso risultato si è ottenuto quando l’inibitore è stato iniettato nel cervello dei topi.

L’ossido nitrico in eccesso inibisce l’attività delle cellule nervose

In un’altra parte dell’esperimento, il team di Amal ha esaminato biomarcatori correlati all’autismo; un biomarcatore è una molecola che indica un processo normale o anormale. Quando l’enzima responsabile della formazione dell’ossido nitrico è stato inibito, i marcatori che di solito sono bassi nell’autismo sono aumentati.

È stato osservato anche un aumento della quantità di cosiddette spine dendritiche, che aiutano il trasferimento degli impulsi elettrici tra le cellule nervose. Quando l’ossido nitrico è abbondante, il numero di queste strutture diminuisce.

I ricercatori hanno preso due gruppi di topi, ognuno dei quali aveva una diversa mutazione umana. Entrambe le mutazioni svolgono un ruolo diverso nei neuroni ed entrambe sono state associate all’autismo.

“In entrambi i gruppi, l’iniezione dell’inibitore ha ridotto il livello di ossido nitrico nel cervello, il che è stato associato a un cambiamento significativo nel comportamento”, afferma Amal. Si è verificato un aumento del 2,5 volte del comportamento sociale e della ricerca di novità. Il comportamento associato all’ansia, un altro aspetto dell’autismo, è diminuito di sette volte.

“I loro comportamenti assomigliavano molto a quelli dei topi senza la mutazione”, afferma Amal. Sono stati esaminati più di 700 topi, un numero molto più grande rispetto agli studi di questo tipo.

I ricercatori hanno utilizzato sia topi maschi che femmine, anche se in molti studi di neurologia e psichiatria vengono utilizzati solo i maschi. “Si sa che ogni quattro ragazzi diagnosticati con autismo c’è una ragazza, ma molti studi mostrano che le ragazze sono sottodiagnosticate perché si assume che non abbiano autismo tanto quanto i maschi”.

Uno studio pubblicato da Amal due anni fa ha evidenziato differenze di genere riguardo ai cambiamenti nelle proteine e nelle vie biochimiche nel cervello a seguito dell’esposizione all’ossido nitrico. “I cervelli dei maschi e delle femmine non sono identici, e questo può influenzare l’espressione del disturbo e il suo trattamento”, afferma Amal.

“Nei nostri studi, abbiamo esaminato le cellule umane e abbiamo analizzato il plasma di bambini con una forma estrema di autismo, dimostrando che presentano marcatori molecolari di stress metabolico”.

Sono troppe le mutazioni associate all’autismo

Lo studio ha anche esaminato neuroni umani in provetta, modificati per includere una mutazione tipica dei bambini con autismo. I ricercatori hanno anche studiato cellule staminali prelevate da bambini con autismo.

“In queste cellule, abbiamo cercato marcatori neurali dell’autismo. Abbiamo osservato un cambiamento significativo dopo l’esposizione a una molecola che inibisce la formazione di ossido nitrico”, afferma Amal.

Ma c’è una grande difficoltà nello studio dell’autismo: centinaia di mutazioni sono associate a questa condizione. Ogni caso di autismo è unico. “Se fossimo pessimisti, potremmo dire che ogni mutazione richiederà un farmaco diverso”, afferma Amal. “Se ciò fosse vero, sarebbe un problema molto grande”.

Ma c’è una speranza per lo sviluppo di un farmaco per il trattamento di diversi tipi di autismo: nonostante le caratteristiche uniche di ogni caso, le principali caratteristiche della condizione sono presenti nella maggior parte dei casi.

Un solo farmaco per tutti i casi di autismo

Secondo l’ipotesi di Amal, grazie al comportamento simile tra le persone con autismo e alle scoperte del nuovo studio, c’è la speranza che un solo farmaco possa aiutare molte persone.

Finora, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato solo due trattamenti per l’autismo, ma entrambi erano originariamente approvati per la schizofrenia. “Questi farmaci hanno gravi effetti collaterali”, afferma Amal.

In seguito al nuovo studio, Amal, l’Università Ebraica e la società di trasferimento tecnologico dell’università Yissum, hanno firmato un accordo con un’azienda americana – il nome al momento è ancora confidenziale – per lo sviluppo di un farmaco che riduce il livello di ossido nitrico nel cervello. Gli studi clinici sono ancora lontani, e come sempre non c’è garanzia che il prodotto funzioni.

L’obiettivo finale della ricerca sull’autismo è trovare una soluzione al problema dei bambini che non parlano o non sono autonomi. “Ciò che vogliamo fare è dare ai bambini autistici una vita normale e l’opportunità di sviluppare appieno il loro potenziale”, afferma Amal.

L’autismo è una delle condizioni neurologiche più complesse da definire e diagnosticare, per questo si parla più correttamente di spettro autistico. Trovare una cura è complesso perché è complessa l’eziologia e la manifestazione di questa condizione. Si spera che ricerche come queste aiutino prima di tutto a comprendere cosa causa l’autismo a livello cellulare e molecolare. Da lì, sarà forse più semplice – forse – trovare un trattamento.