Si chiama catGRANULE 2.0 il robot che studia il comportamento delle proteine all’interno delle cellule e prevede il loro potenziale di scatenare malattie come Sclerosi laterale amiotrofica (SLA), Parkinson e Alzheimer. È stato messo a punto da un gruppo di ricerca dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) guidato da Gian Gaetano Tartaglia.
È un algoritmo di machine learning sviluppato con l’intento di identificare target molecolari per studi e terapie per le malattie neurodegenerative che, solo in Italia, colpiscono circa 1 milione di persone e rappresentano una sfida sanitaria con ricadute socio-economiche importanti.
All’IIT studiano il comportamento chimico-fisico di alcune proteine collegate all’insorgenza di queste malattie: proteine che formano degli aggregati mal ripiegati e accumulandosi nelle cellule le portano alla morte, come i corpi di Lewy associati al Parkinson, gli accumuli di filamenti nel motoneurone collegati alla SLA e le placche amiloidi correlate all’Alzheimer.
In assenza di malattia, la formazione di gomitoli proteici è un meccanismo funzionale per gestire la produzione di altre proteine e per rispondere a situazioni di stress cellulare, ma quando questo processo impazzisce, e i gomitoli si aggregano in strutture solide, si innesca uno stato patologico.
L’algoritmo che va a caccia delle proteine tossiche
Qui entra in gioco l’algoritmo catGRANULE 2.0 ROBOT (acronimo di Ribonucleoprotein Organization in Biocondensates Organelle Types) sviluppato da Michele Monti e Jonathan Fiorentino, post-doc dell’IIT, perché è in grado di comprendere il legame tra le mutazioni presenti nelle proteine e la formazione dei condensati e rintracciare quindi le proteine potenzialmente dannose.
Il meccanismo chimico-fisico che porta alla formazione dei condensati biomolecolari è definito separazione di fase liquido-liquido e alcune proteine possiedono la struttura tridimensionale adatta a favorire questo processo. La formazione dei gomitoli è regolata anche dall’RNA, che interagisce con le proteine facilitando o inibendo la separazione di fase. In altre parole, l’interazione proteina-RNA dà un contributo fondamentale a questa aggregazione proteica anomala.
I ricercatori hanno puntato l’attenzione proprio sull’interazione RNA-proteina e hanno istruito catGRANULE 2.0 a usare questo parametro come indicatore per determinare se un condensato biomolecolare abbia il potenziale per diventare tossico. L’algoritmo studia quindi la struttura di una proteina, analizzan le sequenze di amminoacidi di cui è composta e considera la sua affinità per l’RNA, e da questa analisi si può determinare la propensione a generare condensati con conseguenze patologiche.
«L’individuazione di caratteristiche biochimiche correlate alle malattie neurodegenerative è cruciale per intervenire precocemente e rallentare il decadimento cognitivo» spiega Tartaglia. «Abbiamo quindi addestrato il nostro sistema per riconoscere la formazione di condensati, che in molti casi è un passo iniziale per la formazione di aggregati tossici».
Il progetto IVBM-4PAP
L’algoritmo è descritto in un articolo pubblicato sulla rivista Genome Biology ed è frutto del lavoro condotto nell’ambito progetto europeo IVBM-4PAP, che è coordinato dall’Istituto Italiano di Tecnologia e coinvolge il Center for Life Nano and Neuro-Science e l’RNA Systems Biology Lab dell’Istituto Italiano di Tecnologia, l’Università di Trento, l’Universidad Zaragoza, il gruppo ImHorPhen dell’Université Angers e l’azienda Crest Optics
L’obiettivo del progetto è sviluppare il microscopio In-Vivo Brillouin Microscope (IVBM), quale strumento innovativo per individuare nuovi target terapeutici per le malattie neurodegenerative, misurando le proprietà delle proteine e dei condensati all’interno delle cellule viventi.
L’algoritmo catGRANULE 2.0 ROBOT serve dunque a fornire le previsioni teoriche sulle proteine e le mutazioni che potrebbero essere rilevanti. Previsioni che poi potranno essere verificate osservando al microscopio il comportamento delle proteine e la loro interazione con l’RNA nella cellula.
L’obiettivo è riuscire a integrare il lavoro computazionale dell’algoritmo e le attività sperimentali al microscopio per identificare precocemente i segnali patologici e sviluppare nuove strategie terapeutiche che rallentino la progressione di malattie neurodegenerative.
