La diagnosi della malattia di Alzheimer sta vivendo una svolta epocale: i test del sangue sono pronti a diventare il “nuovo normale” nella valutazione precoce di questa neuropatologia caratterizzata dall’accumulo di proteina beta-amiloide e proteina tau.

Il passaggio è stato reso possibile dalla tecnologia Simoa (Single molecule array), un sistema di analisi ultra-sensibile capace di contare anche singole molecole proteiche presenti nel sangue. Un’innovazione che ha permesso di superare i limiti dei test tradizionali, incapaci di rilevare le concentrazioni infinitesimali di proteine cerebrali presenti nel sangue periferico.

La diagnostica: dal passato a un futuro sempre più vicino

Solo dieci anni fa, la rilevazione delle caratteristiche biologiche della malattia era limitata esclusivamente a tecniche invasive e dispendiose come la tomografia a emissione di positroni (PET): una sorta di “fotografia” del cervello che si ottiene iniettando nel braccio una sostanza tracciante che viaggia fino al cervello e si attacca specificamente alle proteine target dell’Alzheimer. Una volta attaccata, “si illumina” durante la scansione, permettendo allo staff medico di vedere dove e quante proteine tossiche si sono accumulate.

Oppure attraverso l’analisi del liquido cerebrospinale (CSF), prelevato attraverso la puntura lombare. Liquido che, essendo a diretto contatto con il cervello, contiene informazioni estremamente precise e dirette sui cambiamenti biologici in corso.

Oggi, la ricerca conferma che un semplice prelievo può offrire una precisione paragonabile alla PET o alla CSF, aprendo la strada a una diagnosi precoce su larga scala.

Un articolo pubblicato da un team dell’Università della California San Francisco sull’ultimo numero di The Lancet (all’interno dello speciale dedicato alla neurologia) evidenzia che, tramite i test del sangue, si possono intercettare i primi campanelli d’allarme con notevole tempismo.

L’analisi condotta su 1350 persone, età media 61 anni, della coorte dello studio CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) – uno studio longitudinale attivo dal 1983 – ha infatti rivelato che i biomarcatori plasmatici coerenti con l’Alzheimer sono rilevabili ben prima della vecchiaia e risultano associati a un declino cognitivo che inizia decenni prima dell’insorgenza dei sintomi.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a test cognitivi per misurare la velocità di elaborazione e le funzioni esecutive (la capacità di gestire compiti quotidiani come la pianificazione). Cinque anni dopo i test iniziali, il team ha effettuato ulteriori controlli per osservare l’andamento delle capacità cognitive nel tempo. Lo studio ha rilevato che chi risultava positivo ai biomarcatori mostrava già piccole differenze cognitive iniziali e presentava un rischio da 2,5 a 4 volte superiore di subire un rapido declino della memoria verbale e della velocità di elaborazione negli anni successivi. 

Questo risultato trasforma la “mezza età” in una finestra temporale strategica per l’identificazione precoce del rischio, permettendo di attuare strategie preventive molto prima che si verifichi una perdita neuronale irreversibile.

Come sottolinea la professoressa di Biotecnologie Roslyn Bill, della Aston University, «l’abilità di identificare precocemente individui a rischio di sviluppare l’Alzheimer usando test del sangue accessibili potrebbe facilitare lo sviluppo di strategie preventive prima che si verifichi un significativo declino cognitivo e migliorare il reclutamento nelle sperimentazioni cliniche finalizzate a ritardare o prevenire l’insorgenza della demenza». L’obiettivo non è più solo diagnosticare la malattia quando i sintomi sono evidenti, ma identificare i cambiamenti biologici molto prima della comparsa delle prime manifestazioni della patologia neurodegenerativa. E gli studi su questo fronte continuano.

Il marcatore principale: p-tau217

La tau è una proteina che normalmente aiuta a stabilizzare le cellule del cervello. Nell’Alzheimer, però, cambia forma ovvero subisce una modifica venendo fosforilata (diventa p-tau) e si accumula creando dei “grovigli” tossici che danneggiano i neuroni.

Tra i vari biomarcatori studiati, la proteina p-tau217 (cioè fosforilata a livello del suo punto strutturale “residuo” 217) è emersa come la più affidabile per identificare l’eventuale presenza di prime placche amiloidi nel cervello, un segnale molto precoce della malattia.

Studi recenti – tra cui lo studio CARDIA pubblicato su The Lancet e la validazione clinica del test Elecsys p-tau217 pubblicata su The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease – indicano infatti che i livelli di p-tau217 aumentano nella fase asintomatica della malattia, suggerendo una maggiore probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer.

Rispetto ad altri marcatori, la p-tau217 offre la migliore utilità clinica, con prestazioni che rivaleggiano con le scansioni PET.

Insomma: trovare livelli alti di p-tau217 nel sangue sarebbe il segnale più preciso per dire che è in corso la malattia di Alzheimer, anche anni prima che appaiano i primi vuoti di memoria.

«Il bisogno di test diagnostici più accessibili e scalabili che supportino una diagnosi precoce e accurata diviene sempre più urgente» commenta Alessandro Padovani, professore e direttore di Clinica neurologica dell’Università degli Studi di Brescia. «In questo scenario, i biomarcatori plasmatici assumono un ruolo strategico, poiché consentono un inquadramento biologico tempestivo, superando in parte i limiti di accesso legati agli attuali metodi utilizzati per confermare la patologia amiloide; tra i biomarcatori, la pTau-217 sta emergendo come il più solido e accurato per identificare la presenza della patologia amiloide».

Ma attenzione. Gli esperti invitano anche alla cautela. Il professor Paresh Malhotra, direttore di Neurologia all’Imperial College di Londra, chiarisce che «avere un test del sangue anormale non è di per sé una diagnosi clinica e non significa che qualcuno svilupperà inevitabilmente la demenza». L’integrazione di questi test deve quindi avvenire all’interno di percorsi clinici strutturati, dove la valutazione clinica rimane centrale.

«Questo studio – aggiunge Richard Oakley, direttore associato di ricerca e innovazione della Alzheimer’s Society – suggerisce che gli esami del sangue potrebbero aiutare a rilevare la malattia di Alzheimer nelle persone poco più che sessantenni, un gruppo in gran parte trascurato nelle ricerche precedenti, focalizzate sugli anziani. E anche se non siamo ancora al punto di poter effettuare uno screening delle persone prima che compaiano i sintomi, un lavoro come questo suggerisce che potrebbe diventare una realtà in futuro. Servono però, ulteriori ricerche per poter convalidare e generalizzare i risultati».

Una nuova era per la neurologia

Si sta delineando una “nuova era per la neurologia”, come intitola The Lancet il suo editoriale, perché questo progresso sul fronte dei biomarcatori ematici si inserisce in un contesto più ampio di trasformazione: i progressi nella genetica, nell’imaging molecolare e nei biomarcatori stanno rimodellando la gestione delle malattie neurologiche, passando da una classificazione basata sui sintomi a una definizione biologica delle malattie stesse (ne abbiamo parlato qui con Giuseppe Lauria Pinter) che consente una stratificazione più accurata dei pazienti sia per gli studi clinici che per la pratica clinica.

Un progresso che sta influenzando anche altre patologie neurologiche. Per esempio, nel campo della sclerosi multipla, l’uso di anticorpi monoclonali come l’ocrelizumab sta dimostrando efficacia anche in pazienti anziani o con disabilità avanzata, spostando l’obiettivo terapeutico verso la preservazione dell’indipendenza funzionale.

Allo stesso modo, la diagnostica per immagini continua a perfezionarsi. Lo studio HEAD ha dimostrato che nuovi traccianti PET sono significativamente più sensibili del precedente standard Tauvid nel rilevare i primi accumuli di proteina tau nei lobi temporali mediali. Questa capacità di vedere la patologia in anticipo è fondamentale per l’efficacia dei nuovi trattamenti che mirano a modificare il corso della malattia prima che si verifichi una perdita neuronale irreversibile.

«Entrambi questi studi (CARDIA e HEAD) sono ben condotti e fanno avanzare le nostre conoscenze in merito al rilevamento dei primi cambiamenti cerebrali associati alla malattia di Alzheimer. È importante notare però che questi risultati sono importanti e molto utili per la ricerca e gli studi clinici, ma al momento né l’esame del sangue né le scansioni cerebrali al centro di questi studi sono disponibili per l’uso clinico di routine nel Regno Unito» puntualizza Tara Spires-Jones, professoressa di Neurodegenerazione all’Università di Edimburgo, capo divisione al UK Dementia Research Institute ed ex presidente della British Neuroscience Association.

Sfide e prospettive future

L’introduzione di nuovi test ematici (ha appena ottenuto la marcatura CE il test del sangue per determinare la presenza di pTau217 sviluppato da Roche e Eli Lilly, mentre lo scorso anno FDA ha approvato il test Lumipulse G pTau217/β Amyloid 1 42 Plasma Ratio) e nuove tecniche di imaging pone però sfide significative ai sistemi sanitari. Molti nuovi trattamenti sono costosi e la diagnosi guidata dai biomarcatori richiede investimenti in infrastrutture di laboratorio. Inoltre, esiste il rischio che queste innovazioni aumentino le disparità di accesso se non integrate correttamente nella pratica medica di base con adeguati percorsi di presa in carico.

Un’analisi del sangue può essere meno costosa rispetto ad altre metodiche di indagine ma il reale impatto clinico e il guadagno economico di queste innovazioni dipenderà dalla capacità dei sistemi sanitari di rendere queste tecnologie accessibili ed eque per tutte e tutti i pazienti.

Infine, come osservano Marc Suárez-Calvet e colleghe su The Lancet, la semplicità del prelievo non deve trarre in inganno: l’interpretazione dei risultati rimane una sfida che richiede clinici esperti capaci di contestualizzare il dato biologico e la presenza di altre patologie, evitando sia un cieco entusiasmo tecnologico sia un’ingiustificata cautela che ne ritardi l’implementazione responsabile.

Foto di Tatiana from Pixabay