Trasformare una scoperta in un’impresa. INNLIFES prosegue il racconto dei progetti vincitori di Seed4Innovation, l’iniziativa di scouting ed accelerazione dell’Università degli Studi di Milano per supportare lo sviluppo di idee innovative e accompagnarle al mercato.

Conosciamo il progetto Prosiblad – l’acronimo sta per Precision Oncology Signature for Invasive Bladder Cancer – che si prefigge di migliorare la diagnosi, guidare le decisioni terapeutiche e ottimizzare la gestione clinica dei pazienti con tumore alla vescica ed è l’esempio di una collaborazione virtuosa tra l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto Europeo di Oncologia, tra ricerca accademica e sistema ospedaliero.

Abbiamo incontrato Salvatore Pece, professore di Patologia generale al Dipartimento di oncologia ed emato-oncologia dell’ateneo milanese e direttore di un gruppo ricerca allo IEO, responsabile del progetto.

Professore, come nasce Prosiblad?

«Il progetto nasce da studi del mio gruppo di ricerca sui meccanismi alla base della insorgenza e della progressione dei tumori vescicali. Abbiamo scoperto che la perdita di un oncosoppressore chiamato NUMB innesca la trasformazione della mucosa vescicale da normale a neoplastica, determinando lo sviluppo di tumori con una particolare aggressività biologica e clinica a seguito dell’attivazione di un circuito molecolare (denominato RHOA-ROCK-YAP) che guida l’invasione delle cellule dagli strati superficiali a quelli profondi. Sulla base di queste scoperte è emersa l’idea di derivare una firma molecolare che fosse in grado di identificare i pazienti con tumori della vescica allo stadio superficiale che, presentando queste alterazioni molecolari, siano a elevato rischio invasivo e di transizione a tumori profondi».

Qual è il problema clinico su cui intervenite e quale soluzione proponete?

«Circa il 75% dei pazienti presenta un tumore della vescica non muscolo-invasivo, ovvero superficiale, generalmente a buona prognosi. Il problema è che il 30-40% di questi casi evolve in una forma invasiva profonda, che richiede trattamenti molto più aggressivi come la cistectomia radicale eventualmente associata a chemioterapia. Purtroppo, ad oggi, la predizione del rischio di progressione da tumori superficiali a profondi è basata esclusivamente su parametri clinici e patologici che sono notoriamente largamente insufficienti per definire con precisione l’evoluzione della malattia a livello individuale, in assenza di marcatori molecolari avanzati.

Prosiblad è la nostra soluzione: una firma multigenica che identifica lo stato tumorale aggressivo, identificando i pazienti a elevato rischio di recidiva e progressione di malattia già al momento della diagnosi effettuata tramite biopsia transuretrale di lesioni allo stadio ancora superficiale».

Dal punto di vista pratico, che tipo di dispositivo o prodotto immaginate?

«Immaginiamo lo sviluppo di un kit diagnostico basato sulla tecnologia PCR, seguendo il modello di successo di altri marcatori già esistenti per altri tumori, come l’Oncotype DX per il tumore al seno. Questo kit permetterebbe una traslazione rapida del biomarcatore dalla ricerca alla diagnostica clinica quotidiana».

Qual è l’elemento di vera innovazione rispetto ai sistemi già esistenti?

«Come dicevo in precedenza, attualmente, la predizione del rischio di progressione dei tumori vescicali da superficiali a profondi si basa solo su parametri clinico-patologici (stadio, grado, ecc.), che le agenzie internazionali definiscono insufficienti per una medicina personalizzata. Prosiblad è innovativo perché non è un marcatore empirico, ma ha una solida base biologica legata direttamente alla conoscenza dei meccanismi molecolari che guidano la capacità proliferativa e invasiva delle cellule tumorali.

Questo implica anche che Prosiblad, oltre al valore prognostico, ha anche un potenziale di sviluppo come biomarcatore in grado di predire la risposta a terapie molecolari mirate, come quelle dirette contro il circuito molecolare ROCK-YAP che, dopo opportuna validazione in studi clinici, potranno essere introdotte per la terapia personalizzata e di precisione dei singoli individui».

Qual è stato il momento di svolta che vi ha spinto a lavorare anche al fine di tradurre i risultati della vostra ricerca in un prodotto da far arrivare auspicabilmente in clinica?

«Più che un singolo momento di svolta, si è trattato di un itinerario che si è sviluppato secondo un orientamento molto preciso che è alla base di tutti i progetti di oncologia molecolare del mio gruppo di ricerca: sviluppare progetti che possano condurre allo sviluppo di terapie personalizzate. Condivido profondamente l’idea che questo sia possibile solo attraverso una maggiore comprensione dei meccanismi molecolari delle malattie tumorali. Mi motiva la prospettiva di riuscire a contribuire a una medicina capace di adattarsi al singolo paziente, trasformando la ricerca scientifica in opportunità terapeutiche concrete e, soprattutto, di rispondere a bisogni reali delle persone.

A un certo punto dei nostri studi su modelli sperimentali, abbiamo intuito che eravamo di fronte a una scoperta con elevata possibilità di tradursi in un beneficio reale per i pazienti con tumori della vescica superficiali che devono sottoporsi per anni a cistoscopie ripetute senza sapere se la malattia evolverà, vivendo in uno stato di ansia costante.

Un ruolo fondamentale nel percorso è stato svolto dagli uffici di trasferimento tecnologico dei due enti, che hanno contribuito a intuire il potenziale innovativo della ricerca, accompagnare la tutela della proprietà intellettuale e a individuare iniziative utili per avvicinare Prosiblad a una possibile applicazione clinica e industriale, quale S4I.

Con la firma Prosiblad abbiamo la possibilità concreta di personalizzare i percorsi terapeutici sulla base del profilo di rischio individuale, scegliendo tra trattamenti conservativi basati su programmi di sorveglianza per i pazienti a basso rischio, evitando trattamenti inutilmente aggressivi, o l’adozione di percorsi di terapia più aggressivi per i pazienti ad alto rischio».

Che ruolo ha avuto il programma Seed4Innovation nello sviluppo del progetto?

«Il programma sta sostenendo concretamente lo step di sviluppo tecnologico del kit diagnostico, fornendo risorse che contribuiscono a trasformare una scoperta di laboratorio in una soluzione potenzialmente industriale. S4I ha avuto anche un altro valore fondamentale: contribuire a far emergere in modo concreto nella quotidianità della vita di laboratorio dei ricercatori e delle ricercatrici più giovani l’idea che i risultati della ricerca di base possono essere valorizzati verso la prospettiva di una reale applicazione clinica».

Guardando ai prossimi uno-due anni, dove vorreste essere?

«Abbiamo un cronoprogramma molto preciso di circa 24 mesi. In questo periodo completeremo lo sviluppo tecnologico del kit e avvieremo gli studi clinici di validazione retrospettiva e prospettica presso lo IEO, avvalendoci anche di un network di collaboratori a livello internazionale. L’idea alla base di questi studi è quella di accelerare il processo di traslazione clinica della nostra firma molecolare, accumulando ulteriori evidenze del suo valore prognostico che sono necessarie per l’itinerario di approvazione regolatoria per uso clinico».