Il Consiglio Superiore di Sanità a settembre ha pubblicato un documento intitolato “Proposta di regolamentazione per l’appropriatezza dell’utilizzo dei Test Multigenici NGS predittivi e prognostici nella pratica clinica”, con l’intento di agevolare la diffusione dei NGS in Italia. Secondo il gruppo di lavoro multisciplinare, tra cui oncologi, anatomo patologi, economisti sanitari, vi è la mancanza di criteri di appropriatezza per l’utilizzo di questa tecnologia, ossia: non ci sono regole o istruzioni specifiche su quando sarebbe appropriato o necessario utilizzare questa tecnologia nei test medici.

Questo è uno dei motivi per cui questi test non sono diffusi, ma la situazione è più complessa. Secondo la ricerca condotta European Cancer Patient Coalition, l’International Quality Network for Patholoy e l’European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (Efpia) i test multi-biomarker, che ormai si basano quasi esclusivamente su questa tecnologia, non sono in Europa ampiamente disponibili e potrebbero essere soggetti a variazioni regionali e di finanziamento. E chi lavora nel mondo dell’oncologia ritiene che i fondi in Italia siano pochi, troppo pochi. Nel nostro paese questi test sono accessibili o disponibili nel 67% dei casi, ponendo il nostro paese, dopo la Grecia, al gradino più basso tra i Paesi dell’Europa occidentale e del sud Europa. E al contrario di altri paesi Eu che ne fanno gran uso, da noi questi test sono integrati nella pratica clinica solo nel 2% dei casi.

Eppure, la tecnologia NGS sta diventando sempre più indispensabile: consente ai medici di testare contemporaneamente molti geni di un cancro, con risparmio di tempo, denaro e con un’unica biopsia. Fornisce risultati non solo per le specifiche mutazioni necessarie, ma identifica anche nuovi marcatori che potrebbero offrire ulteriori opzioni di trattamento. Testando contemporaneamente molti geni, i ricercatori possono identificare pattern di risposta dei pazienti che possono accelerare la ricerca. Quali limitazioni ci sono per il loro utilizzo e quali azioni sono state pensate?

La situazione in Italia secondo la ricerca a livello europeo pubblicata nel 2021

La ricerca pubblicata nel 2021 dalla European Cancer Patient Coalition, l’International Qualiy Network for Patholoy e l’Efpia per valutare lo stato attuale di adozione dei test di biomarcatori con il sequenziamento di nuova generazione nell’UE27 e nel Regno Unito, ha identificato le carenze specifiche dei singoli Paesi, compreso il nostro. Secondo la ricerca, in Italia la disponibilità dei test multi-biomarker con tecnologia NGS è del 67%: cioè questi test sono accessibili o disponibili nel 67% dei casi, ponendosi, dopo la Grecia, al gradino più basso tra i Paesi dell’Europa occidentale e del sud Europa. Lo studio poi rivela che in Italia solo il 2% dei test multi-biomarker è integrato nella pratica clinica; al contrario, Belgio, Francia e Germania hanno livelli di integrazione molto più elevati, rispettivamente del 22%, 21% e 12%. Questo indica che in Italia i test multi-biomarker sono meno comunemente utilizzati come parte delle procedure cliniche rispetto ad altri paesi. La disponibilità e l’integrazione dei test multi-biomarker variano poi notevolmente tra le regioni, con una differenza tra il Nord e il Sud. Per quanto riguarda il rimborso dei test NGS, “sebbene il rimborso sia generalmente disponibile, varia a seconda dell’area geografica o delle specifiche circostanze”. Nel rapporto compaiono segnalazioni di ritardi nei test, soprattutto per i test di sequenziamento di nuova generazione, dovuti a “rinvii”. Le cause di questo gap rispetto agli altri Paesi europei stanno, secondo il rapporto, in alcuni fattori: in Italia, come in Spagna, i farmaci sono finanziati tramite bilanci regionali o ospedalieri, causando ritardi nell’approvazione dei rimborsi dovuti a complessi processi decisionali; vi sono variazioni regionali nell’accesso alle analisi NGS a causa di infrastrutture limitate e finanziamenti pubblici variabili. Un ostacolo principale riscontrato dal gruppo di ricerca nei Paesi europei è la “mancanza di un quadro chiaro per dimostrare il valore di NGS, portando all’incertezza su cosa costituisca una prova convincente per ottenere il rimborso. Inoltre, la scarsa consapevolezza dei medici sui benefici di tali test influisce negativamente sulla loro prescrizione, anche quando le infrastrutture e i rimborsi sono disponibili”. Paesi con sistemi centralizzati, come Danimarca, Portogallo, Francia e Regno Unito, tendono ad avere una maggiore adozione di test multi-biomarker grazie a infrastrutture regionali di riferimento ben sviluppate e percorsi di riferimento efficienti.

Lo studio di Normanno della Fondazione Pascale di Napoli

“Vincoli finanziari, la mancanza di capacità di testing NGS e l’omissione del testing NGS nelle linee guida” rappresentano le principali barriere all’implementazione della NGS nei Paesi Europei, secondo uno studio capitanato da Nicola Normanno, Direttore del Dipartimento di Ricerca Traslazionale dell’Istituto Nazionale Tumori “Fondazione G. Pascale” di Napoli, pubblicato a fine 2022 sull’European Journal of Cancer, in cui si afferma che in Europa la diffusione dei test NGS multi-biomarcatore è “estremamente variabile, oscillando tra lo 0% e oltre il 50%.”

La ricerca ha evidenziato che “in diversi paesi non vi è alcun collegamento tra la medicina di precisione e l’approvazione del test di biomarcatori corrispondente. Di conseguenza, l’autorizzazione e il rimborso del test di biomarcatori subiscono ritardi considerevoli rispetto all’approvazione dei farmaci. Questo disallineamento nei procedimenti contribuisce a ritardare l’introduzione di nuovi test nella pratica clinica e rappresenta una limitazione “de facto” all’accesso ai nuovi farmaci”. Secondo i ricercatori le principali barriere al testing di biomarcatori con NGS sono dunque il costo, la qualità dei campioni, l’accesso, la consapevolezza e il tempismo.

Normanno e colleghi hanno lanciato un appello urgente all’azione, poiché la medicina di precisione in futuro si baserà sempre di più sull’integrazione dell’analisi genomica clinica di routine con i dati clinici, e hanno presentato proposte: “lo sviluppo di un processo per l’approvazione parallela regolatoria e di rimborso della medicina di precisione e del test di biomarcatori associato; investimenti nell’infrastruttura di testing e nella formazione del personale addetto ai test; l’identificazione di un budget adeguato. Molti paesi europei rischiano di essere esclusi da questo progresso se le questioni identificate dalla nostra indagine non vengono affrontate e risolte”.

Le raccomandazioni delle organizzazioni internazionali e nazionali

Ma anche da altri fronti c’è stato l’intento di fornire linee di indirizzo per la promozione all’utilizzo dei test NGS. Raccomandazioni sono state emesse da organizzazioni internazionali e nazionali, come l’European Society of Medical Oncology (ESMO), l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), la Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia (SIAPEC), l’Istituto Superiore di Sanità (ISS), la Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG) e l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), per l’uso dell’NGS nella profilazione genomica delle neoplasie.

ESMO: Raccomandazioni per l’utilizzo dell’NGS

Nel 2020, la European Society For Medical Oncology (ESMO) ha emesso importanti raccomandazioni sull’utilizzo dell’NGS nella profilazione genomica delle principali neoplasie solide. L’obiettivo principale di queste raccomandazioni era identificare i biomarcatori genetici pronti per l’uso clinico, cioè quelli che avevano evidenze scientifiche solide e farmaci associati. L’ESMO ha inoltre sottolineato che l’uso di pannelli ampi per la ricerca di mutazioni in altre neoplasie dovrebbe essere collegato a programmi di ricerca clinica e non dovrebbe aumentare i costi per il sistema sanitario pubblico.

AIOM, SIAPeC, ISS, e FICOG: selezione dei casi per l’NGS

L’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) ha contribuito alla definizione dei criteri per la selezione dei casi da sottoporre alla profilazione genomica tramite l’NGS. Nel 2021, l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e la Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (FICOG) hanno coordinato un tavolo di lavoro che ha suggerito l’utilizzo dell’NGS nelle neoplasie selezionate in fase avanzata, considerando il numero di target molecolari da rilevare, la loro complessità e la percentuale di pazienti con biomarcatori approvati dalle autorità regolatorie. Le neoplasie come il carcinoma polmonare, il colangiocarcinoma, il carcinoma prostatico e il carcinoma ovarico sono state identificate come candidati ideali per l’analisi NGS in base alle attuali conoscenze.

La Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia (SIAPeC) ha anche elaborato le linee guida nel tentativo di unificare il formato della refertazione molecolare, che contenga dati omogenei, completi e che risulti facilmente consultabile dai diversi operatori.

La SIAPeC ha sottolineato che dal punto di vista diagnostico l’Italia si presenta come una realtà pesantemente frammentata, sia in termini di piattaforme adoperate che in termini di algoritmi di analisi utilizzati, che invece necessiterebbero di essere armonizzati; inoltre, “a livello nazionale il NGS non sono stati ancora inseriti nel tariffario delle prestazioni coperte dal Servizio Sanitario Nazionale. Solo alcune regioni hanno creato delle tariffe ad hoc”.

L’American Society of Clinical Oncology (ASCO), infine, ha enfatizzato l’importanza di condurre studi clinici per raccogliere dati sulla correlazione tra alterazioni genomiche ed efficacia delle terapie target e ha sottolineato la necessità di eseguire test NGS in laboratori certificati.

Consiglio Superiore di Sanità e i criteri di appropriatezza

La “Proposta di regolamentazione per l’appropriatezza dell’utilizzo dei Test Multigenici” del gruppo di lavoro del Consiglio Superiore di Sanità pubblicata a settembre contiene un elenco dei tumori per cui test NGS sarebbero estremamente utili:

• Carcinoma dell’Ovaio
• Tumori di Origine Sconosciuta (CUP
• Tumori Solidi Avanzati senza Opzioni Terapeutiche Alternative
• Tumori Solidi Pediatrici
• Carcinoma del Polmone non a Piccole Cellule (NSCLC)
• Carcinoma della Prostata
• Carcinoma della Tiroide
• Carcinoma del Colon-Retto
• Carcinoma Endometriale Ultramutato (POLE)
• Carcinoma Endometriale Ipermuto (MSI)
• Carcinoma Endometriale con Alterazioni Genomiche (TP53)
• Carcinoma Endometriale con Alterazioni nel Signaling (PI3K e WNT)
• Carcinoma Uroteliale
• Sarcomi
• Carcinoma Mammario

Il gruppo di lavoro ha sottolineato che “è fondamentale l’identificazione di laboratori di riferimento in ogni regione, con un bacino di utenza sufficiente per garantire flussi costanti di campioni”, e ha fornito un elenco di specifici requisiti.

Ha poi rimarcato l’importanza della “collaborazione tra diverse figure professionali attraverso i cosiddetti Molecular Tumor Board (MTB), gruppi che permettono di integrare le conoscenze dei clinici e dei biologi molecolari per determinare le strategie diagnostiche e terapeutiche più appropriate per i pazienti oncologici”.

Tra le raccomandazioni, anche quella di stabilire, per le varianti genomiche individuate, studi clinici in corso o pianificati che mirano a testare farmaci o terapie specifiche per trattare quelle varianti: “questo collegamento tra l’alterazione genetica, la malattia e i potenziali farmaci in fase di sperimentazione può essere cruciale per la scelta del trattamento più adatto al paziente”.

L’affondo del GMI: il fondo da 5 milioni serve a poco, ce ne vogliono molti, molti di più

Il Gruppo Multidisciplinare Innovatività (GMI), poco dopo la pubblicazione a settembre dello scorso anno del Decreto Ministero della Salute di riparto del “Fondo per test NGS con una dotazione pari a 5 milioni di euro per ciascuno degli anni 2022 e 2023” (riferimento art. 1, commi 684, 685, 686 legge 30 dicembre 2021, n.234), ha redatto un documento in cui ha evidenziato che in Italia “per valutare annualmente con test NGS i 26.600 pazienti identificati è necessario un finanziamento complessivo del Fondo di circa 37,5 milioni di euro con un incremento di 32,5 milioni di euro dell’attuale dotazione”.

Il gruppo inoltre ha dichiarato urgente l’approvazione di un Nomenclatore nazionale al fine di uniformare le tariffe LEA, garantendo conseguentemente a tutti i cittadini equità e accesso ai test di profilazione genomica e ai farmaci interessati dalle alterazioni identificate. Richiesta che è stata poi ribadita in un recente documento redatto sempre dal GMI, in cui si richiama la necessità di inserire codifiche per test Ngs oncologici nel Nomenclatore LEA che entrerà in vigore il 1° gennaio 2024. Tra l’altro, l’inserimento di tariffe per test NGS coerenti con i costi di produzione permetterebbe un risparmio di 27 milioni di Euro.