Sul Carso triestino, nel laboratorio di Giovanni Sorrentino, group leader dell’International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) e professore associato di istologia all’Università di Trieste, si studiano le malattie epatiche su frammenti di tessuto umano grandi quanto un’unghia. Non cellule isolate, decontestualizzate dal loro ambiente, ma porzioni di organo vero, con le loro componenti, i loro segnali, la loro complessità.

Queste fettine di tessuto, spesse due decimi di millimetro e tagliate con uno strumento di precisione chiamato vibratomo, vengono combinate con organoidi derivati da biopsie di pazienti reali e analizzate con sequenziamento genetico a singola cellula. Una piattaforma che ha prodotto un risultato inatteso su una delle classi di farmaci più prescritte al mondo.

Una risposta di emergenza che diventa problema

Quando il fegato subisce un danno cronico – per obesità, diabete, alcol – alcune cellule dei dotti biliari si attivano e proliferano, nel tentativo di riparare il tessuto. È la reazione duttulare: una risposta di emergenza, inizialmente utile. Ma se il danno non si risolve, quella risposta non si spegne mai.

L’infiammazione diventa persistente, il tessuto si cicatrizza, e le stesse cellule che dovevano guarire il fegato diventano un motore di progressione della malattia, fino allo sviluppo del tumore. «Bloccare questa rigenerazione cronica e futile», spiega Sorrentino, «potrebbe prevenire la progressione verso la cirrosi e verso il tumore».

Sono cellule rare nel fegato sano, e solo adesso si comincia a capire quanto siano centrali nella progressione delle malattie croniche. Potrebbero diventare un bersaglio terapeutico importante, ma per studiarle serviva un modello che le osservasse nel loro ambiente naturale, senza estrarle dal tessuto. È esattamente quello che la nuova piattaforma permette di fare.

La scoperta inattesa

Il laboratorio ha testato sistematicamente decine di farmaci già in uso clinico sulle fettine di tessuto umano, cercando quali fossero in grado di bloccare la reazione duttulare. Tra questi, un gruppo ha prodotto risultati del tutto inattesi: le statine, i farmaci comunemente usati per abbassare il colesterolo nei pazienti cardiovascolari, fermavano quasi completamente la proliferazione delle cellule responsabili.

Il meccanismo, chiarito nello studio pubblicato su Cell Reports a dicembre 2025 da Sorrentino e dal suo team multidisciplinare – biotecnologi, fisici e clinici dell’ICGEB, dell’Università di Trieste, dell’ospedale di Cattinara e della Fondazione Italiana Fegato – passa per la via del mevalonato: le cellule duttulari reattive dipendono da questa via metabolica, la stessa che regola la sintesi del colesterolo, per sopravvivere e moltiplicarsi. Inibendola, le statine tolgono loro il carburante.

Il risultato è stato poi validato su modelli murini di malattia epatica, confermando che il trattamento rallentava la progressione della malattia anche nell’organismo intero.

Una correlazione che diventa meccanismo

La scoperta acquista ancora più peso se letta insieme ai dati clinici emersi negli ultimi anni. Grandi studi su popolazioni – fino a un milione e mezzo di persone – mostrano che chi assume statine sviluppa meno malattie epatiche croniche, meno cirrosi, meno tumori al fegato, con un effetto dose-dipendente: più lungo e intenso è il trattamento, maggiore è la protezione osservata.

Finora, però, questa correlazione era priva di una spiegazione biologica. «Prima era semplicemente una connessione osservata nei dati clinici», sottolinea Sorrentino. «Adesso abbiamo una base meccanicistica». Un passaggio cruciale, perché senza un meccanismo noto è impossibile sapere in quali pazienti l’effetto sarà più marcato, a quali dosi, e in quale fase della malattia intervenire.

Verso una medicina personalizzata

Le implicazioni guardano in due direzioni. La prima è terapeutica: l’ipotesi, ancora da verificare con trial clinici dedicati, è che un trattamento cronico con statine possa tenere a bada la reazione duttulare nei pazienti con malattia epatica cronica, prevenendo la progressione verso il tumore. Sorrentino è esplicito sulla cautela necessaria: «possiamo dire che chi le assume si ammala meno. Non possiamo ancora dire che prevengano il tumore del fegato». E i trial clinici, aggiunge, richiedono anni.

La seconda direzione riguarda la medicina personalizzata: conoscendo il meccanismo, diventa possibile selezionare i pazienti sulla base dell’entità della loro reazione duttulare, identificando in anticipo chi risponderà meglio al trattamento. La reazione duttulare stessa potrebbe diventare un biomarcatore per orientare la terapia su misura.

Meno animali, più tessuto umano

C’è infine una dimensione più ampia in cui questo lavoro si inserisce. Il laboratorio di Sorrentino si chiama Advanced Disease Models perché uno degli obiettivi dichiarati è ridurre l’utilizzo degli animali nella ricerca, sviluppando modelli basati su tessuto umano che restituiscano risultati biologicamente affidabili.

«Quello che abbiamo fatto è scoprire il meccanismo sui campioni umani», spiega. «Per validare l’efficacia terapeutica abbiamo dovuto usare i topi. Ma adesso che sappiamo che il modello funziona, possiamo usarlo senza più ricorrere agli animali per quella fase della ricerca». «L’obiettivo», conclude Sorrentino, «è ridurre al minimo, non sostituire».

Un traguardo che richiederà ancora anni, ma verso cui la ricerca si sta muovendo su più fronti: organoidi, organ-on-chip, modelli computazionali basati su dati umani. Le autorità regolatorie si stanno allineando: dalla FDA, che nel 2025 ha annunciato l’intenzione di rendere i test sugli animali l’eccezione anziché la norma, alla Commissione Europea, che nel 2026 ha avviato una road map per eliminarli nelle valutazioni di sicurezza chimica. E così, il laboratorio di Trieste, con la sua piattaforma, è parte di questo percorso.