Nel tumore al seno HR-positivo e HER2-negativo, alcune mutazioni del gene ESR1 possono comparire durante il trattamento e rendere il tumore resistente alla terapia endocrina. Individuarle attraverso il DNA tumorale circolante può consentire di identificare precocemente la resistenza molecolare e valutare un cambio di terapia prima che la progressione della malattia sia evidente agli esami radiologici. L’approvazione FDA di camizestrant rappresenta un’applicazione clinica di questo approccio.

La FDA ha approvato camizestrant in combinazione con inibitori di CDK4/6 per il trattamento di pazienti adulte con tumore al seno localmente avanzato o metastatico HR-positivo e HER2-negativo con mutazioni di ESR1 rilevate attraverso un test del DNA tumorale circolante.

I risultati della sperimentazione clinica hanno mostrato una riduzione del 56% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto alla terapia standard. L’approccio si basa sulla possibilità di individuare le mutazioni ESR1 attraverso un esame del sangue e di adattare il trattamento in funzione dell’evoluzione molecolare del tumore.

La mutazione ESR1 e il ruolo del DNA tumorale circolante

Le mutazioni del gene ESR1 rappresentano un meccanismo di resistenza acquisita che il tumore può sviluppare durante il trattamento con inibitori dell’aromatasi, una delle principali terapie endocrine utilizzate nella malattia metastatica.

Alla diagnosi di carcinoma mammario HR-positivo metastatico, meno del 5% delle pazienti presenta una mutazione di ESR1. La percentuale aumenta durante il trattamento di prima linea, arrivando a circa il 30%, e raggiunge quasi il 40% dopo la progressione della malattia.

Il monitoraggio del DNA tumorale circolante, o ctDNA, permette di analizzare nel sangue frammenti di materiale genetico rilasciati dalle cellule tumorali. In questo modo è possibile identificare alcune alterazioni molecolari associate alla resistenza al trattamento anche prima che la progressione sia evidente attraverso gli esami radiologici.

Per identificare le pazienti con mutazioni ESR1 candidate al trattamento con camizestrant, la FDA ha autorizzato l’utilizzo del test diagnostico Guardant360 CDx.

Camizestrant e la medicina di precisione

L’approccio introduce nella pratica clinica un principio della medicina di precisione: monitorare l’evoluzione molecolare della malattia per adattare la terapia.

Nel caso delle mutazioni ESR1, il test sul DNA tumorale circolante può fornire informazioni sulla comparsa di un meccanismo di resistenza alla terapia endocrina. L’obiettivo è consentire al medico di valutare tempestivamente un cambio di trattamento, senza attendere necessariamente che la progressione diventi evidente agli esami di imaging.

L’approvazione di camizestrant è un esempio di come il monitoraggio dei biomarcatori possa essere integrato nella gestione del tumore al seno avanzato, collegando la diagnosi molecolare alla scelta terapeutica.

L’approvazione accelerata della FDA

L’approvazione di camizestrant è stata concessa dalla FDA attraverso il percorso di approvazione accelerata. AstraZeneca dovrà quindi condurre studi di conferma per verificare il beneficio clinico del trattamento.

Tra le avvertenze riportate nelle informazioni prescrittive figurano il rischio di alterazioni del ritmo cardiaco in associazione con alcuni medicinali, bradicardia e il possibile rischio di danni al feto.