L‘Agenzia Europea per i Medicinali ha rilasciato il documento EMA/CAT/22473/2025, destinato a ridefinire lo sviluppo di Advanced Therapy Medicinal Products investigazionali negli studi clinici. Effettivo da oggi, il documento rappresenta il culmine di un processo iniziato nel dicembre 2018 dal Committee for Advanced Therapies (CAT) e concluso con l’approvazione finale del Committee for Medicinal Product for Human Use (CHMP) il 20 gennaio 2025.
Il lungo percorso di consultazione, avviato il 21 febbraio 2019 e articolato su due round di feedback pubblico, testimonia la complessità e l’importanza strategica di questo framework regolatorio.
Il documento copre l’intero spettro dello sviluppo clinico, dagli studi esplorativi di fase precoce fino agli studi di conferma destinati a fornire dati pivotali per le domande di autorizzazione all’immissione in commercio, in una prospettiva orientata verso il successo commerciale delle terapie avanzate.
Gene editing: L’EMA definisce i nuovi standard scientifici
Le tecnologie di editing genomico ricevono un trattamento dettagliato nelle nuove disposizioni. L’agenzia specifica che “per le cellule geneticamente modificate derivate utilizzando strumenti di genome editing, saggi in vitro per l’efficienza di editing e editing off-target dovrebbero essere valutati tramite metodi in vitro e in silico”.
Il documento stabilisce criteri precisi per la valutazione degli effetti: “le cellule dovrebbero essere analizzate per inversioni di grandi frammenti di DNA, delezioni, duplicazioni o riarrangiamenti cromosomici”.
L’EMA riconosce però i limiti attuali: in questa fase l’esperienza è troppo limitata per fornire una guida dettagliata per le sperimentazioni cliniche di genome-editing, lasciando spazio a sviluppi futuri man mano che l’esperienza clinica si accumula.
Sviluppo pediatrico ATMP: protezioni specifiche per pazienti vulnerabili
La popolazione pediatrica richiede considerazioni uniche secondo le nuove linee guida. Il testo sottolinea che “la persistenza di una terapia genica potrebbe dipendere dalla maturità degli organi”, evidenziando come l’età influenzi significativamente l’efficacia terapeutica.
Per garantire la sicurezza, l’EMA stabilisce che “il rischio di effetti sulla salute riproduttiva o sull’espressione germinale” debba essere valutato prima dell’inclusione di pazienti pediatrici negli studi.
La durata del follow-up assume particolare rilevanza: “la durata del follow-up di efficacia e sicurezza dovrebbe essere determinata il prima possibile secondo un approccio basato sul rischio”, considerando l’aspettativa di vita più lunga dei pazienti giovani.
Risk-based approach: flessibilità regolatoria per malattie rare
L’approccio basato sul rischio pervade tutto il framework regolatorio. L’EMA chiarisce: “l’entità dei dati di qualità, non-clinici e clinici può essere adattata tenendo conto dei rischi potenziali identificati”.
Per le malattie rare, viene stabilito un principio fondamentale: “in casi eccezionali, dove appropriati dati in vitro, ex vivo o in vivo non possono essere generati, dovrebbe essere fornita una valutazione comprensiva del rischio che affronti i rischi correlati all’ATMP e al suo uso clinico”.
Il documento enfatizza la dinamicità dell’approccio: “l’analisi del rischio dovrebbe essere aggiornata dal richiedente durante tutto il ciclo di vita del prodotto man mano che nuovi dati diventano disponibili”, garantendo un monitoraggio continuo.
I developer devono garantire che “i pazienti arruolati negli studi clinici (a partire dagli studi FIH) siano appropriatamente seguiti per generare dati di efficacia e sicurezza a lungo termine sufficienti a supportare la MAA”.
Platform technologies: integrazione strategica dispositivi-farmaci
L’integrazione tecnologica rappresenta un pilastro delle nuove disposizioni. Il documento distingue chiaramente: “quando un ATMP incorpora un dispositivo medico come parte integrante della sostanza attiva, il prodotto è classificato come ATMP combinato”.
Per i sistemi di delivery, viene specificato che “dovrebbero essere fornite informazioni riguardo alla sicurezza e compatibilità del sistema di delivery”, garantendo che l’innovazione tecnologica non comprometta la sicurezza del paziente.
La classificazione è precisa: “matrici, scaffold, dispositivi, biomateriali, biomolecole e/o altri componenti quando combinati come parte integrante con le cellule fanno parte della sostanza attiva”, eliminando ambiguità regolatorie precedenti.
Sviluppo non-clinico: allinearsi ai principi delle 3R
Rispetto all’approccio non-clinico tradizionale l’EMA ribadisce l’invito all’utilizzo di approcci innovativi: “dove appropriato, i test sugli animali dovrebbero essere sostituiti da studi in vitro, ex vivo o in silico o una combinazione di questi”, allineandosi ai principi delle 3R.
Integrazione regolatoria europea e allineamento con standard globali
Le nuove linee guida si inseriscono in un framework regolatorio complesso. Il documento deve essere letto “in congiunzione con i requisiti del Regolamento (UE) N. 536/2014 e della Direttiva 2001/20/CE, il Regolamento ATMP (CE) N. 1394/2007”.
Per i prodotti GMO, viene richiesta “conformità con la legislazione GMO (Direttive 2001/18/CE e/o 2009/41/CE)”, assicurando protezione ambientale oltre che dei pazienti.
L’enfasi su “approccio basato sul rischio” e “conoscenza scientifica” riflette tendenze globali verso regolamentazione evidence-based.
Le linee guida concludono con un avvertimento fondamentale che sottolinea l’importanza della qualità come prerequisito strategico che deve essere robusto fin dalle prime fasi di sviluppo. L’EMA chiarisce che investimenti insufficienti nella caratterizzazione del prodotto e nei sistemi di qualità durante le fasi precoci possono vanificare anni di ricerca clinica e compromettere l’intero percorso regolatorio verso l’autorizzazione commerciale.
