«Togliere ai pazienti una terapia sicura che migliora la qualità di vita è un’ingiustizia». Riccardo Ena, Executive Director, Head of Spain, Italy & Portugal di PTC Therapeutics, si riferisce alla raccomandazione del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA di non rinnovare l’autorizzazione all’immissione in commercio di Ataluren (Translarna), farmaco indicato per il trattamento della mutazione nonsenso della distrofia muscolare di Duchenne nei pazienti che ancora camminano di età pari o superiore a 2 anni.
Per questo ha accolto con entusiasmo la decisione della Commissione Europea: «La CE ha chiesto al CHMP di riconsiderare ulteriormente la totalità delle prove, compresi i dati dei registri dei pazienti e le prove del mondo reale per rivedere il proprio parere in merito all’autorizzazione di Translarna». Un farmaco che ha ricevuto due approvazioni condizionate, nel 2014 e nel 2019, «e a cui AIFA ha riconosciuto un valore terapeutico molto ampio, non basandosi solo sugli studi clinici ma anche sui dati del registro STRIDE, estendendone nel 2021 l’uso nei bambini dai 2 anni di età».
STRIDE, spiega Ena, è un registro internazionale, osservazionale, post-approvazione, basato sulla pratica clinica (real world) dei pazienti Duchenne con mutazioni nonsenso. «Un registro di real world evidence che riporta l’efficacia del farmaco in termini di qualità di vita. Ataluren riduce infatti la progressione della malattia e preserva gli organi vitali quali polmoni e cuore. I pazienti trattati con Ataluren riescono a camminare 3,5 anni in più rispetto al controllo di storia naturale».
Con il rigetto della Commissione Europea del parere negativo di CHMP, al momento il farmaco resta a disposizione dei pazienti, senza alcuna variazione di indicazione, quindi a disposizione di pazienti nuovi e pazienti già in terapia . Una grande vittoria secondo l’associazione Parent Project, UILDM, UNIAMO e tutte le famiglie coinvolte.
Di fatto è l’unico trattamento disponibile per i pazienti con questa forma di distrofia di Duchenne: come funziona questa terapia?
«La distrofia di Duchenne si presenta in diversi modi, con il nostro farmaco riusciamo a dare una risposta terapeutica ai pazienti con mutazione nonsenso, un’alterazione del codice genetico che ferma prematuramente la sintesi della distrofina, proteina essenziale per il funzionamento dei muscoli. I pazienti con questa mutazione rappresentano circa 10% del totale della popolazione con distrofia di Duchenne. Attualmente sono 800 in Europa e quasi 80 in Italia i pazienti che stanno utilizzando ataluren riscontrandone benefici.
Ebbene, il farmaco bypassa la mutazione, consentendo la formazione della proteina e in questo modo riesce a rallentare la progressione della malattia. Che comunque è una malattia inesorabile e finora ancora senza una cura».
Come avviene la somministrazione?
«La somministrazione della terapia è molto semplice: avviene attraverso delle bustine da prendere tre volte al giorno, in base al peso del paziente. In Italia l’aderenza alla terapia è del 98%: vuol dire che i pazienti assumono il 98% del farmaco prescritto. Dato che denota la grande attenzione della comunità scientifica, del farmacista, del familiare o caregiver nell’assicurare le quantità adeguate del farmaco, perché l’efficacia è dose-dipendente».
Vi ha sorpreso la decisione della Commissione Europea?
«No, perché abbiamo lavorato intensamente in questi mesi, dopo l’opinione negativa del CHMP (lo scorso gennaio il Comitato ha confermato il parere negativo di settembre 2023), per cercare di porre sul tavolo della discussione i dati di real world evidence. C’è stato un grande movimento delle famiglie e della comunità scientifica: quella italiana è stata in prima linea nell’evidenziare l’importanza di considerare i Registri Pazienti e i dati di vita reale.
E così, la pressione delle Patient Advocacy Organization, delle famiglie, degli specialisti e degli stakeholder istituzionali, AIFA e Ministero della Salute, e l’intervento anche di altre nazioni, hanno portato la CE a invitare il CHMP a rivedere la sua posizione. Si tenga presente che nella valutazione di ataluren, CHMP non ha mai evidenziato criticità in merito alla sicurezza – il farmaco ha dimostrato pienamente la sua sicurezza – ma ha messo in discussione l’efficacia per il non raggiungimento dell’endpoint primario dei trial clinici, nonostante il farmaco ormai sia in commercio dal 2014 e abbiamo prove reali di efficacia».
Insomma sta emergendo chiaramente quanto sia cruciale nello studio delle malattie rare ascoltare le associazioni di pazienti e prendere in considerazione i dati dei Registri Pazienti e la real world evidence.
«Assolutamente sì. L’Italia, grazie ad AIFA, è uno dei paesi che ha promosso il coinvolgimento dei pazienti nell’analisi regolatoria dei dossier che vengono sottomessi ed è uno dei pochi paesi che ha usato i Registri per poter riuscire a fare questo. Il primo a spingere in questa direzione è stato Luca Pani, precedente Direttore Generale di AIFA. E Pierluigi Russo, attuale Direttore Tecnico-Scientifico, è stato un grandissimo sostenitore dell’uso dei Registri. Oggi l’idea che i pazienti debbano avere un ruolo chiave nelle decisioni regolatorie, chiaramente coinvolgendoli in modo adeguato, è sempre più condivisa».
In merito alle prove del mondo reale, sono particolarmente importanti proprio nello studio delle malattie rare, data la criticità e le peculiarità dei trial clinici per le malattie orfane. Qual è e quale dovrebbe essere il ruolo dei real world data, raccolti durante la pratica clinica quotidiana, a supporto dei processi autorizzativi regolatori dei farmaci orfani?
«Nello studio di nuovi approcci terapeutici per le malattie rare, è difficile reclutare un grande numero di pazienti e i trial clinici sono troppo brevi per dare risposte di efficacia consistenti: la real world evidence è fondamentale dunque per raccogliere osservazioni a lungo termine dell’azione del farmaco.
Ora tanti registri di farmaci, come STRIDE, stanno nascendo ed è un passo davvero importante perché consentono di raccogliere e integrare i dati di un numero maggiore di pazienti nella pratica clinica quotidiana e questo è determinante per comprendere nel mondo reale l’efficacia di una terapia per le malattie rare.
Per mettere in piedi un registro è necessario però che i centri coinvolti usino le stesse dinamiche di raccolta dei dati, la stessa organizzazione, gli stessi standard of care e facciano il training specifico. Questo è dirimente: al momento viene fatto regolarmente in Italia e in Inghilterra. Bisognerebbe estendere le stesse procedure a livello europeo per poter avere una lettura condivisa a lungo termine del risultato di un farmaco. Il CHMP non ha approfondito inizialmente i real world data nella valutazione di ataluren per la troppa eterogeneità dei dati».
Al momento comunque le istanze espresse dalle famiglie e dalla comunità scientifica sono state accolte. Adesso cosa succede?
«L’EMA ha deciso di considerare non valida la riunione del gruppo consultivo scientifico (SAG) del CHMP per Translarna del 5 settembre 2023 e tutte le fasi procedurali che ne sono seguite. Ora dunque riparte la procedura di approvazione. Noi lavoreremo con il Comitato dell’EMA per valutare in profondità i dati di real world evidence e siamo convinti che arriveremo a una full authorization e che quindi il farmaco rimarrà a disposizione dei pazienti».
È quello che auspicano le famiglie che, dopo anni di utilizzo, lo ritengono un farmaco sicuro e facile da usare con i bambini.
«Ataluren non è una cura risolutiva, ma consente di guadagnare tempo: questo farmaco rappresenta cioè un bridge verso le terapie geniche che plausibilmente entro un paio di anni arriveranno. Per questo abbiamo portato avanti questa battaglia. Togliere una terapia che sta funzionando e consente di mantenere in buone condizioni fisiche i pazienti, in attesa dell’arrivo di nuove terapie trasformative, è un’ingiustizia.
Stiamo facendo dei passi da gigante nel campo biomedico e i pazienti hanno il diritto di poter accedere a queste innovazioni terapeutiche che potranno cambiare la loro vita. Contribuire a trasformare la vita delle persone è il fine ultimo del nostro lavoro».
