L’innovazione farmaceutica corre molto più veloce della capacità dei sistemi sanitari di adattarsi. Accesso ai farmaci, sostenibilità economica, competitività industriale e ricerca clinica: sono sfide con cui il sistema europeo e italiano sono tenuti a confrontarsi per aumentare la propria competitività nel panorama internazionale.

Basti pensare che «in Europa l’80% dei principi attivi che servono per allestire farmaci salvavita vengono importati dall’India e dalla Cina. Basterebbe, quindi, anche solo un blocco commerciale o istituzionale per mettere a rischio approvvigionamento e disponibilità dei medicinali». Questo il monito del sottosegretario di Stato alla SaluteMarcello Gemmato, dal convegno “Il futuro della farmaceutica”, promosso dalla Società Italiana di Farmacologia (SIF). «L’Italia deve riappropriarsi della grande tradizione della chimica farmaceutica degli anni Ottanta. Da qui la proposta di rilanciare una produzione nazionale ed europea dei principi attivi, tema che il Governo intende inserire nella riforma del testo unico della legislazione farmaceutica attualmente in discussione».

Nel corso del dibattito, che ieri a Roma ha riunito istituzioni, industria e comunità scientifica, sono stati affrontati temi cruciali come l’accesso all’innovazione, la sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale, la ricerca clinica e le ricadute delle dinamiche geopolitiche globali sul settore farmaceutico.

L’era d’oro della farmaceutica

Dal 2016 al 2025 le molecole in sviluppo clinico si sono quintuplicate e circa il 25% potrebbe trasformarsi in un farmaco approvato. Un’accelerazione che sta comprimendo anche i tempi industriali: «una volta lo sviluppo durava 10 più 2 anni – ha spiegato Armando Genazzani, presidente della SIF -, oggi la richiesta ufficiale del nome commerciale arriva ormai già dopo la fase 1 clinica, molto prima rispetto al passato. I tempi si sono dimezzati, con il risultato che la vita commerciale dei farmaci si sta accorciando: nuove molecole arrivano più rapidamente sul mercato e sostituiscono quelle precedenti in tempi sempre più brevi».

Parola d’ordire: aggiornare rapidamente il quadro regolatorio, che rappresenta un ostacolo importante per un sistema organizzativo già fragile.

Un punto su cui si è soffermato anche Marcello Cattani, presidente di Farmindustria. «C’è troppa lentezza nei contratti, carenza di competenze all’interno delle strutture che fanno ricerca e complessità burocratica eccessiva. Per esempio, perché servono mediamente 14 mesi per l’accesso nazionale ai farmaci? Non abbiamo bisogno di clausole di salvaguardia, ma di accelerazione, innovazione, di tempi certi. Se non saremo veloci nel completare queste riforme, mettiamo a rischio l’intero sistema».

Farmaci biologici motori dell’innovazione

L’oncologia resta il principale motore dell’innovazione, insieme a immunologia e neurologia.

A cambiare è soprattutto la natura delle tecnologie, ha sottolineato Genazzani, «partendo dagli inibitori delle tirosin-chinasi (proteine appartenenti alla classe delle chinasi, enzimi che regolano la maggior parte dei processi cellulari, le cui alterazioni posse predisporre alla comparsa di malattie e tumori) fino agli anticorpi monoclonali di nuova generazione, che possono legare due bersagli molecolari (bispecifici) o più, attivare simultaneamente cellule immunitarie come cellule T, macrofagi e cellule dendritiche».

Tra gli esempi citati anche cadonilimab, anticorpo bispecifico tetravalente, ovvero capace di legare due bersagli molecolari e dotato di quattro siti di legame, per questo altamente specifico. Si tratta di un farmaco sviluppato in Cina e già approvato dall’agenzia regolatoria cinese, la National Medical Products Administration (NMPA), considerato l’emblema dell’avanzamento tecnologico asiatico.

E ancora, la talidomide, passata da simbolo della teratogenesi – ovvero responsabile della malformazione di alcuni organi del feto durante la gravidanza – a terapia per il mieloma multiplo (che colpisce specifiche cellule del midollo osseo), fino ai PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera), farmaci che sfruttano il sistema ubiquitina-proteasoma per distruggere selettivamente proteine patologiche.

Early access e uso compassionevole: quali limiti?

Uno dei temi più discussi è stato quello dell’accesso precoce (o early access) ai farmaci innovativi. Oggi sotto questa definizione convivono realtà molto diverse, prima tra tutte l’uso compassionevole, «che mira a favorire l’accesso di farmaci in situazioni gravi, senza alternative terapeutiche, quando c’è una ragionevole presunzione di beneficio – ha precisato Claudio Jommi, professore di Management all’Università del Piemonte Orientale e presidente eletto dell’International Society for Health Ecomomics and Outcome Research (ISPOR – ITALY-ROME CHAPTER) -. C’è poi l’accesso tramite legge 648, la rimborsabilità anticipata e i programmi sostenuti direttamente dall’industria».

Il problema, secondo Jommi, è che l’accesso precoce nasce in una fase di forte incertezza: spesso il farmaco non ha ancora ottenuto l’autorizzazione definitiva e il valore clinico reale deve essere ancora consolidato.

«Una delle principali criticità riguarda l’incertezza sulla valutazione delle evidenze, soprattutto nei programmi di pre-autorizzazione all’immissione in commercio. Ci possono essere poi comportamenti opportunistici, come l’allungamento dei tempi negoziali o l’utilizzo della legge 648 per finalità puramente economiche o off-label, cioè per utilizzare farmaci meno costosi in assenza di reali programmi di sviluppo clinico, con il rischio di snaturare completamente la funzione originaria dell’accesso precoce».

Sebbene l’Italia sia più avanti rispetto ad altri Paesi, non ha un sistema strutturato di accesso precoce, come in Francia. «Questi programmi dovrebbero servire non solo a trattare pazienti senza alternative terapeutiche, ma anche a raccogliere dati real world, derivanti dalla pratica clinica, utili per comprendere meglio il valore del farmaco, per la successiva valutazione regolatoria e la negoziazione con il Servizio sanitario nazionale».

Most Favored Nation, la nuova pressione Usa sui prezzi dei farmaci

Uno dei passaggi più delicati del convegno è stato quello dedicato al Most Favored Nation (MFN), il meccanismo con cui gli Stati Uniti vogliono collegare il prezzo dei farmaci rimborsati nel Paese ai prezzi più bassi praticati in altri Stati, utilizzando un paniere di Paesi di riferimento per calcolare il prezzo di riferimento ed evitare di pagare molto più dell’Europa.

La prima applicazione, denominata “generous”, riguarda Medicaid, il programma sanitario pubblico statunitense destinato a persone con basso reddito e categorie fragili, e comprende Paesi come Italia, Germania, Francia, Regno Unito, Svizzera e Danimarca.

«Il confronto non avviene sui prezzi “di listino” – ha spiegato Massimo Riccaboni, professore di Economia e Management alla Scuola IMT Alti Studi Lucca – ma sui prezzi netti reali, comprensivi di sconti confidenziali, condizioni economiche applicate nei diversi mercati. In altre parole, il sistema ricostruisce il prezzo medio effettivo attraverso fatturato e unità vendute».

Negli Stati Uniti i prezzi dei farmaci sono mediamente superiori del 250% rispetto agli altri Paesi sviluppati. Allo stesso tempo, oltre il 55% dei ricavi delle grandi aziende farmaceutiche arriva proprio dal mercato americano.

«Dal punto di vista americano il peso di ricerca e sviluppo dovrebbe essere condiviso in maniera più equa tra i Paesi ad alto reddito. Da qui nasce la logica dell’MFN: se l’Europa ottiene prezzi più bassi grazie alle negoziazioni nazionali, allora anche i due principali programmi sanitari pubblici come Medicare e Medicaid dovrebbero avere accesso agli stessi livelli di prezzo. Tuttavia, un sistema di prezzo “globale” uniforme comporterebbe, per l’Italia, aumenti teorici superiori al 160%».

Il rischio: rialzo dei prezzi e ritardi nell’accesso

Il collo di bottiglia riguarda gli effetti “a cascata” del sistema.

«I Paesi più esposti, come la Germania, potrebbero decidere di aumentare i prezzi per evitare di diventare il riferimento per gli Stati Uniti. Questo trascinerebbe verso l’alto anche gli altri mercati europei, arrivando potenzialmente anche all’Italia. In parallelo le aziende potrebbero ritardare il lancio dei farmaci nei Paesi europei, per evitare che prezzi troppo bassi influenzino il mercato americano».

Il fenomeno potrebbe avere ripercussioni dirette anche sull’accesso alle cure, con il rischio che si amplifichino i tempi medi di accesso, già superiori ai due anni in Europa.

«Infine – ha aggiunto Riccaboni – gli Stati Uniti stanno utilizzando politiche industriali molto aggressive per attrarre investimenti e capacità produttiva: le aziende stanno già impegnando centinaia di miliardi di dollari in investimenti negli Usa. Questo potrebbe ridurre progressivamente la convenienza a produrre in Italia ed Europa. Il nostro è un Paese esportatore netto di farmaci: se i prezzi americani scendono, cala automaticamente anche il valore dell’export italiano verso il principale mercato mondiale».

Ricerca clinica: Europa in ritardo

L’eccessiva regolamentazione, insieme alla difficoltà di coordinamento tra i vari Paesi, si ripercuote anche sulla ricerca. A evidenziarlo Giulio Pompilio, direttore scientifico del Centro Cardiologico Monzino. «Nel 2013 l’Europa rappresentava il 18% dei trial clinici globali, nel 2023 la quota è scesa al 9%, mentre la Cina è passata dall’8% al 29%. Ancora più evidente è il gap in oncologia: tra il 2018 e il 2023 gli studi oncologici sono aumentati del 25% negli Stati Uniti, mentre in Europa sono diminuiti del 22%».

A pesare è anche il problema dell’arruolamento dei pazienti: nello stesso periodo il continente ha perso oltre 60mila pazienti coinvolti in trial clinici internazionali. «Oggi l’European Medical Agency (EMA) avrebbe tempi medi superiori di circa 13 mesi rispetto alla Food and Drug Administration (FDA) – ha precisato Cattani -. Un ritardo che pesa non solo sull’accesso alle cure, ma anche sulla capacità dell’Europa di attrarre investimenti».

L’Italia – ha aggiunto – è all’avanguardia per innovazione e ricerca, ma indietro nello sviluppo industriale. «L’Italia non perde terreno quanto altri Paesi ma cresce troppo poco: negli ultimi dieci anni l’aumento complessivo della ricerca clinica è stato appena dello 0,35%, con un sistema ancora fortemente sbilanciato verso studi di fase avanzata (3 e 4). Gli studi di fase 1 rappresentano però uno degli indicatori principali della capacità di attrarre innovazione».

Secondo Farmindustria, la nuova legge italiana sull’Intelligenza artificiale (IA) potrebbe essere determinante per rilanciare la ricerca clinica, soprattutto attraverso un utilizzo più standardizzato, rapido ed efficiente dei dati sanitari.

Lentezza organizzativa e carenza di investimenti: ostacoli all’innovazione italiana

Disponiamo di centri, investimenti e competenze. «Gli IRCCS (acronimo di Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico) – ha proseguito Pompilio – contribuiscono in maniera significativa agli studi precoci e il Paese mantiene una buona capacità di reclutamento dei pazienti, ma abbiamo solo il 3% degli ATMP developers europei e appena l’1% dei trial clinici globali rispetto ad altri paesi dell’Unione e a Israele».

La situazione è analoga per le Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), farmaci utilizzati per terapie avanzate come quelle cellulari e geniche, dove l’Europa rappresenta appena lo 0,5% del mercato globale. «L’Italia è stata tra i pionieri europei del settore, se pensiamo a casi come Strimvelis (terapia genica per il trattamento di una malattia genetica rara, l’ADA-SCID o immunodeficienza grave da deficit di adenosina deaminasi) e le terapie basate sulle CAR-T (cellule immunitarie del paziente modificate per attaccare i tumori), ma non è riuscita a trasformare pienamente ricerca e investimenti in sviluppo industriale».

Il punto è che le infrastrutture non bastano senza investimenti nei centri clinici. «I dati e l’intelligenza artificiale possono incidere significativamente sulla competitività del Paese, ma devono nascere negli ospedali e nei centri sperimentali, per poi essere federati attraverso piattaforme comuni» ha puntualizzato Pompilio. «Al Centro Cardiologico Monzino l’utilizzo di un’infrastruttura basata su IA e integrazione dei dati clinici ha permesso di aumentare l’attrattività verso le aziende farmaceutiche, passando dal 23% all’80% di studi di fase 2 in pochi anni».

Il messaggio è chiaro: l’Italia ha molti ingredienti, forse tutti, ma non ha ancora la macchina della competitività. Da qui la proposta di creare una sorta di “ventottesimo regime” italiano dedicato all’innovazione, ispirato agli spazi normativi speciali europei, capace di superare barriere burocratiche e amministrative per accelerare ricerca clinica e sviluppo tecnologico.

La riforma della legislazione farmaceutica

In questo contesto, Gemmato ha ricordato il ruolo della riforma della legislazione farmaceutica. «Una riforma necessaria per accompagnare l’innovazione e rendere il Servizio sanitario nazionale sempre più efficiente e vicino alle persone. Il futuro della farmaceutica – ha detto ricordando che è trascorso un anno dall’annuncio della riforma ed è in procinto l’avvio della discussione generale in Senato – passa da un sistema più semplice, più integrato e più vicino ai cittadini: rafforzamento della farmacia dei servizi, accesso più equo ai farmaci, integrazione dei sistemi informativi e valorizzazione del dato sanitario per migliorare qualità delle cure e sostenibilità del sistema».