Con l’obiettivo di armonizzare e semplificare le procedure di autorizzazione delle sperimentazioni cliniche, garantire maggiore trasparenza ed elevati standard di sicurezza per i partecipanti agli studi, nel 2014 è stato introdotto in Europa il Regolamento 536.

Come sottolinea Aifa, con la sua applicazione, dal 31 gennaio 2022, l’Unione europea intende promuovere l’efficienza delle sperimentazioni cliniche, soprattutto nel caso di sperimentazioni svolte in più Stati dell’Ue, stimolando l’innovazione e la ricerca e limitando duplicazioni di valutazione e ripetizioni di sperimentazioni senza valore aggiunto.

Le novità del Regolamento 536: corso di formazione INNLIFES

In che modo il Regolamento 536/2014 ha rivoluzionato il panorama delle sperimentazioni cliniche in Italia? E qual è l’impatto sugli studi osservazionali? Lunedì 7 aprile, su tutto questo farà il punto Celeste Cagnazzo, esperta di regolatorio e dirigente biologa dell’Ospedale infantile Regina Margherita di Torino, nel corso di formazione organizzato da INNLIFES dal titolo “Sperimentazioni cliniche e studi osservazionali” (in modalità webinar).

Sistema di autorizzazione unico europeo: il CTIS

Prima del regolamento, le sperimentazioni cliniche dovevano essere approvate singolarmente da ogni Stato membro in cui si sarebbero svolte. Con il nuovo regolamento, invece, le domande vengono presentate una sola volta attraverso il Clinical Trials Information System (CTIS), portale unico gestito dall’Ema per la gestione di tutte le sperimentazioni in Europa, riducendo così tempi e complessità.

In altre parole, con l’istituzione del Sistema di autorizzazione unico europeo, un singolo processo di valutazione coinvolge più Stati membri in una decisione coordinata.

«E la procedura coordinata si traduce in tempi molto più rapidi per l’approvazione degli studi da avviare» spiega Cagnazzo. «Un primo step prevede che le autorità regolatorie decidano insieme se quello studio è avviabile o no in Europa. Poi un secondo step, a livello nazionale, conclude la procedura di approvazione: si tratta di uno step semplificato rispetto al passato, perché interviene un solo Comitato etico, la cui decisione vale poi per tutta l’Italia».

Quindi, col nuovo Regolamento «l’autorizzazione non viene data solo da Aifa, ma l’Agenzia italiana del farmaco si coordina con le altre autorità europee competenti e a livello nazionale il parere non viene dato da tanti comitati etici, ma da un solo comitato».

Procedure semplificate e tempi più rapidi

Con il nuovo Regolamento, dunque, si presenta un’unica domanda per tutti i Paesi coinvolti e si fanno più chiari e definiti i tempi di valutazione: massimo 60 giorni per la valutazione scientifica ed etica a livello europeo. Tempi variabili, invece, ma pur sempre regolamentati, quelli per la valutazione nazionale specifica per ciascuno Stato membro.

Maggior trasparenza e accesso ai dati

Nell’ottica di perseguire una maggiore trasparenza, i dati sulle sperimentazioni cliniche devono essere pubblicamente accessibili nel CTIS e, entro un anno dalla conclusione dello studio, devono essere resi pubblici i risultati, sia positivi che negativi.

«Rispetto al passato, il Regolamento prevede che tutti i promotori degli studi clinici producano una sintesi dei risultati in un linguaggio semplice e fruibile dalla popolazione, che poi sarà resa consultabile in tutte le lingue dell’Ue».

L’attenzione massima alla trasparenza nasce da una precisa volontà dell’Ue, spiega Cagnazzo, e da alcune denunce fatte in letteratura perché non tutti i promotori pubblicavano i risultati. «Adesso c’è molta attenzione su questo fronte: c’è anche un movimento che chiede un maggior coinvolgimento dei pazienti nella fase di progettazione degli studi e anche nei comitati etici deve essere presente un non addetto ai lavori».

Esteso il rimborso ai partecipanti

Altra novità, il rimborso dei partecipanti ai trial clinici. «Il Regolamento ci ha permesso di allargare la possibilità di rimborso ai pazienti. In passato potevamo rimborsare solo a particolari tipologie di pazienti (quelli affetti da patologie rare curati in centri di eccellenza) il treno e le spese d’albergo sostenute per raggiungere il centro clinico e partecipare alla sperimentazione. Adesso, invece, si possono rimborsare tutti i pazienti e anche i caregiver».

«Ovviamente, l’Italia si è dovuta preparare dal punto di vista legale, con leggi nazionali di adeguamento, mentre da un punto di vista operativo tutti i centri clinici hanno dovuto riorganizzare le proprie procedure interne» puntualizza Cagnazzo, che al Regina Margherita si occupa di gestione della ricerca clinica dal punto di vista regolatorio e di project management.

Qual è l’impatto del Regolamento sugli studi osservazionali?

Gli studi osservazionali non sono direttamente normati dal Regolamento 536/2014. Tuttavia, possono esserne comunque influenzati, dato che le normative nazionali di adeguamento hanno modificato anche l’iter di approvazione di alcuni studi osservazionali. «Per esempio, anche per gli studi osservazionali, ma solo quelli farmacologici, si esprime un unico comitato etico su tutto il territorio nazionale, ed è stato introdotto l’obbligo di registrare gli studi sul portale Aifa, il registro RSO, che anch’esso diventerà a consultazione pubblica». Quindi anche per gli studi osservazionali si va verso una maggiore garanzia di trasparenza e accesso ai dati.

Gli studi osservazionali, chiarisce Cagnazzo, sono quelli che consentono di osservare e studiare un fenomeno nel suo contesto, che permettono di raccogliere dati sul mondo reale, senza interventi sperimentali diretti. E, in quanto tali, sono fondamentali in epidemiologia: per esempio, per indagare fattori di rischio, incidenza e prevalenza di malattie in determinate popolazioni e periodi di tempo.

Le ricercatrici e i ricercatori osservano e analizzano fenomeni senza intervenire direttamente sul paziente o manipolare le variabili in esame, a differenza degli studi sperimentali, nel corso dei quali invece viene applicato un trattamento per valutarne gli effetti, in termini di sicurezza ed efficacia.

«Per legge – puntualizza Cagnazzo – si ricorre a uno studio osservazionale farmacologico ogni volta che un nuovo farmaco è immesso sul mercato: l’azienda che lo produce, cioè, è obbligata a condurre uno studio post marketing e osservare il farmaco dato secondo pratica clinica. Ma si mette in piedi uno studio osservazionale farmacologico anche quando durante l’attività clinica, dopo l’approvazione del farmaco, si nota qualche effetto collaterale che non era stato descritto dall’azienda produttrice».

Luci e ombre degli studi osservazionali

«Questi sono i punti chiave del corso» sintetizza Cagnazzo. «L’aggiornamento sulla normativa pubblicata in questi due anni, l’impatto dal punto di vista pratico sia sui promotori che sui centri, l’analisi critica delle aree grigie e input utili per non sbagliare e affrontare con maggiore successo gli step autorizzativi».

E a proposito di aree grigie, dal punto di vista della ricerca osservazionale, spiega, «siamo messi molto male, perché non abbiamo un’agenzia della ricerca che si occupi di ricerca a 360 gradi, ma abbiamo autorità competenti per i singoli topic: Aifa decide sul farmaco, il ministero della Salute decide per i dispositivi medici… Ma se dobbiamo avviare uno studio senza farmaco e senza dispositivo, o se si vuole testare contestualmente un nuovo farmaco e un nuovo dispositivo, non abbiamo leggi specifiche, ma dobbiamo adattare le leggi esistenti in ambito farmaco e in ambito dispositivi interfacciandoci con entrambe le autorità, e questo genera caos, anche da un punto di vista operativo».

Luci e ombre della ricerca clinica

Anche sul fronte della sperimentazione clinica non mancano le zone grigie e i margini di miglioramento. «Per esempio, tutte le fasi della procedura non coperte dal Regolamento europeo: dall’approvazione dello studio alla partenza effettiva nel centro clinico. Le fasi finali – spiega Cagnazzo – sono gestite solo a livello locale e nonostante avremmo dei tempi tecnici da rispettare (sette giorni per avere il contratto firmato), i centri non riescono a fare tutto nel tempo prestabilito – vuoi per procedure burocratiche bizantine, vuoi per scarse competenze rispetto ai processi della ricerca – e così il tempo guadagnato grazie al nuovo Regolamento viene poi perso nelle fasi finali, penalizzando il sistema Italia, in termini di competitività».

Target del corso

Il corso organizzato da INNLIFES si rivolge a chi fa ricerca, in università, centri di ricerca, aziende multinazionali e startup, ma anche ai responsabili aziendali di R&D e di regolatorio e a studenti e studentesse.

«L’aggiornamento è importante per tutti questi attori, perché tutti devono conoscere l’intero processo della ricerca, per non andare incontro a cortocircuiti durante l’avvio o la conduzione di uno studio. In particolare, pensando agli studenti, in Italia si parla ancora poco di ricerca clinica durante il percorso universitario, c’è bisogno quindi di una formazione di supporto per arrivare sul campo preparati» conclude Cagnazzo.