C’era molta attesa attorno ad un farmaco volto a limitare le frequenti crisi epilettiche legate al disturbo genetico CDLK5. La terapia a base di ganaxolone, approvata il 31 luglio dalla Commissione Europea, ha portato, accanto alla soddisfazione per avere accesso ad una nuova terapia per una malattia ultra rara, la consapevolezza del rischio molto alto di farmacoresistenza da parte dei giovani pazienti, che si registra per questo tipo di crisi epilettiche difficilissime da trattare. Dall’esperienza con la sperimentazione di questo farmaco emerge tuttavia il quadro positivo di una collaborazione proficua sotto diversi punti di vista tra aziende farmaceutiche, clinici e associazioni di pazienti. Associazioni che però appaiono frammentate, secondo quanto afferma la presidente di LICE, la Lega Italiana Contro l’Epilessia. Dalla LICE giunge dunque l’invito a creare più coesione, a sfruttare circostanze oggi favorevoli al dialogo con i policy makers, e a formare un registro delle epilessie connesse a patologie come la CDLK5.

Questo farmaco offrirebbe la possibilità di una migliore gestione delle crisi epilettiche e un potenziale miglioramento della qualità di vita per i bambini tra i 2 e i 17 anni affetti da un disturbo raro da deficit simil-chinasi ciclina-dipendente 5, noto come CDKL5 (CDD). Un farmaco specifico per questa rara malattia; il primo farmaco che, in studi clinici, ha dimostrato efficacia nel trattare diversi tipi di attacchi epilettici. E in futuro potrebbe anche essere sperimentato su forme di epilessia legate ad altre patologie rare.

“C’è a chi è andata bene, c’è chi ha risposto meno bene. Ma siamo contenti, perché avere un farmaco specifico approvato per questa patologia che è ultra rara è già un grande traguardo, spiega Umberto Pasqualetto, vice presidente dell’Associazione CDKL 5 Insieme verso la cura. “Certamente sappiamo che si sviluppa farmacoresistenza, pertanto il trattamento va sempre tarato e misurato su ogni bambino. D’altro canto, qui si tratta un sintomo, non si cura la malattia”.

Secondo Emanuela Defranceschi, presidente dell’Associazione di volontariato onlus CDKL5, “la complessità della malattia rende difficile trovare una soluzione terapeutica, che ancora non esiste. I farmaci antiepilettici possono portare buoni risultati in un primo tempo, ma poi perdono efficacia e le crisi epilettiche si ripropongono.”

Che cosa è il disordine da deficit di CDKL5

Il disordine da deficit di CDKL5 (il nome del gene mutato) è una condizione che impone una difficile sfida fin dalle prime settimane di vita. Sebbene la sua prevalenza esatta sia ancora sconosciuta nell’Unione Europea, si stima che colpisca circa 1 su 40.000-60.000 nati vivi. In tutto il mondo, sono stati segnalati oltre 1.200 casi, ma il numero potrebbe aumentare grazie a una maggiore consapevolezza e ai test genetici sempre più inclusivi.

Le caratteristiche di questo disturbo sono complesse e coinvolgono diversi aspetti della vita quotidiana. Movimenti limitati, difficoltà nel comunicare, problemi intestinali e disturbi del sonno sono solo alcuni dei sintomi che i pazienti devono affrontare. Tuttavia, la vera lotta risiede nelle crisi epilettiche che si scatenano precocemente. Chi vive con questa condizione può sperimentare una vasta gamma di crisi, con diversi tipi di episodi in una sola giornata. I medici hanno identificato oltre 30 tipologie di crisi epilettiche.

Il trattamento per queste crisi è complesso e multifattoriale, spaziando da farmaci anti-epilettici a trattamenti dietetici; tuttavia, nonostante gli sforzi, la risposta ai trattamenti spesso lascia a desiderare e molte persone con questa malattia continuano a lottare con crisi epilettiche persistenti.

Un piccolo progresso che denota l’impegno della ricerca verso la CDKL5

Il farmaco ganaxolone è stato approvato sulla base di uno studio di fase III Marigold, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto 101 pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni, tra cui molti piccoli pazienti italiani (studio 1042-CDD-3001).

Il trattamento ha raggiunto il suo obiettivo primario dimostrando una riduzione mediana del 30,7% della frequenza delle crisi epilettiche (motorie) maggiori di 28 giorni rispetto a una riduzione mediana del 6,9% per coloro che hanno ricevuto il placebo. Un importante fattore, come sottolineano i medici, perché la riduzione del numero delle crisi epilettiche può fare la differenza.

“Sappiamo che circa quasi 3 malati su 10 sono farmacoresistenti. E può sembrare assurdo che si spendano risorse, tempo e che si approvi un farmaco che riduce solo del 30% le crisi epilettiche”, spiega Laura Tassi, presidente della LICE e dirigente medico in Chirurgia dell’Epilessia e del Parkinson presso il Niguarda di Milano.

“Tuttavia, una riduzione di questo tipo può evitare la cosiddetta “morte improvvisa” dei pazienti durante un attacco epilettico, e questo vorrebbe dire salvare la vita ad alcuni bambini.” Per non parlare del fatto che ripetute crisi epilettiche in tenerissima età comportano danni neurologici, pertanto ridurre il numero di crisi giornaliere o mensili, seppur, a detta dei caregiver, non cambia molto nella gestione quotidiana della malattia, è clinicamente rilevante.

L’Impegno delle associazioni per sostenere la ricerca

“Abbiamo dato finanziamenti per lo sviluppo della terapia Proteica Sostitutiva, attraverso una collaborazione con Maria Luisa Tutino, professoressa di Chimica e Biotecnologia delle fermentazioniche all’Università Federico II di Napoli”, afferma Emanuela Defranceschi. “La terapia a cui sta lavorando da molti anni si basa sulla somministrazione della proteina che il gene CDKL5 in circostanze normali codificherebbe e che nei malati non viene prodotta. Siamo fiduciosi che sia questo approccio, sia quello con la terapia genica e CRISPR condurranno a cure vere e proprie per i nostri bambini”.

“In questa patologia si sta investendo molto. Siamo coinvolti in studi con case farmaceutiche legate alla terapia genica: si usa con un virus vettore per correggere il difetto genetico. Siamo ancora in fase preclinica, ma le associazioni sono state coinvolte e percepiamo che le esigenze dei pazienti sono tenute molto in considerazione”, afferma Pasqualetto dell’associazione CDKL 5 Insieme verso la cura.

Il ruolo della collaborazione tra clinici, associazioni di pazienti e case farmaceutiche

Ciò che in effetti emerge in maniera marcata è la soddisfazione per la collaborazione, definita dai genitori “proficua”, tra case farmaceutiche, associazioni di malati e clinici. Un dialogo avviato già nelle fasi iniziali della sperimentazione di terapie. Un circolo potenzialmente virtuoso, i cui primi risultati sono già visibili.

“Questa sinergia tra case farmaceutiche, associazioni di malati e clinici è sempre più fondamentale. Senza una di queste componenti abbiamo visto che le sperimentazioni progrediscono molto più lentamente e i risultati tardano ad arrivare”, sottolinea Umberto Pasqualetto.

“Più sappiamo dei pazienti, della malattia, meglio sappiamo come agire, sia in termini di ricerca preclinica, e clinica, sia nel seguire i pazienti. Questo è un presupposto fondamentale”, sottolinea Laura Tassi di LICE.

“Noi, insieme ad associazioni CDKL5 di altri Paesi, abbiamo creato la CDKL5 Alliance, e questo ci dà un po’ più di voce in capitolo come associazione di famigliari di pazienti”. La CDKL5 Alliance favorisce il coordinamento delle varie associazioni a livello globale, sostiene la ricerca per lo sviluppo di trattamenti, promuovendo Centri di Eccellenza, agevolando la ricerca di partecipanti agli studi clinici a livello mondiale e rappresentando le famiglie dei malati del disturbo CDKL5 come voce collettiva.

 L’invito di LICE ad una maggiore coesione

“Rispetto alle forme di epilessia, la situazione delle associazioni italiane è ancora molto spezzettata”, osserva la presidente di LICE. “Se le associazioni non hanno un consiglio scientifico adeguato si arenano in discussioni non utili a nessuno. Gli organi preposti, come AIFA, spesso non sanno a chi rivolgersi. Ma questo sarebbe invece un buon momento”, sostiene Tassi. ”La presidente dell’International Bureau for Epilepsy, l’organo che teoricamente raccoglie tutte le associazioni del mondo, è un’italiana, Francesca Sofia. Le associazioni potrebbero portare le loro istanze attraverso lei. Sarebbe molto utile se ci fosse una sola persona come riferimento”. E aggiunge: “ci vorrebbe un registro nazionale e un osservatorio per le epilessie. In Italia ci sono 600 mila pazienti, non sono pochi.”

La LICE ha proposto un decalogo al Ministero della Salute, realizzato con le associazioni dei pazienti epilettici più importanti, in cui compare la richiesta di creare un registro delle epilessie e un osservatorio. Ad oggi, ricorda la presidente di LICE, manca ancora un percorso di inclusione una volta che la diagnosi della malattia a cui si collegano gli attacchi epilettici è fatta. Esistono percorsi per pazienti pediatrici gravi, sostiene LICE, ma dopo i diciotto anni per questi pazienti non esiste più alcun percorso segnato.