Quando nel 1997 è entrato per la prima volta al Besta, per una conferenza, non immaginava che 25 anni dopo ne sarebbe diventato il direttore scientifico. Giuseppe Lauria Pinter guida dal 2021 l’Istituto Neurologico di Milano: un’eccellenza non solo italiana. Anche nell’ultima classifica World’s Best Specialized Hospitals del Newsweek, il Besta svetta come primo ospedale neurologico in Italia, quinto in Europa e quattordicesimo al mondo. E conquista i primi gradini del podio anche in ambito neurochirurgico: primo in Italia, terzo a livello europeo e diciassettesimo a livello mondiale.

«Questi risultati riflettono il nostro impegno costante per cercare di migliorare continuamente l’assistenza clinica e la ricerca al fine di far arrivare nuove terapie ai pazienti». 

Ordinario di neurologia all’Università Statale di Milano, e precedentemente direttore del Dipartimento di neuroscienze cliniche dell’Irccs, Giuseppe Lauria Pinter è il nostro innovatore del mese. Membro del Consiglio Superiore di Sanità, la nostra conversazione inizia da una riflessione sul servizio sanitario nazionale: come adattarlo a un’innovazione biomedica sempre più rapida? 

Secondo il neurologo il nodo non è (solo) economico, ma (soprattutto) organizzativo. «Si devono integrare i diversi piani per riuscire a soddisfare adeguatamente i bisogni di cura e garantire equità. Oggi nel Paese ci sono pazienti e territori che non hanno le stesse possibilità di accesso».

Che fare?

«Si pensi all’emergenza Covid. La capacità di risposta del Paese è derivata da una struttura organizzativa nell’area delle malattie infettive costruita negli anni, in particolare dalla riforma del modello organizzativo ai tempi dell’Aids: raccolta dei dati, coordinamento, reti che hanno saputo convergere senza togliere autonomia a ospedali, università e centri di ricerca. Quel modello dovrebbe essere esteso, in modo adeguato alle differenti caratteristiche, a tutte le aree della sanità per temperare le disuguaglianze territoriali frutto di un modello organizzativo caratterizzato da sistemi sanitari regionali poco integrati tra loro e privo di una rete nazionale strutturata per l’alta specialità e la ricerca».

Una riforma è allora necessaria?

«Sì, una riforma organizzativa che punti anche a valorizzare il personale medico e sanitario. In particolare gli infermieri, che sono pochi e pagati molto poco: nel privato trovano opportunità economiche decisamente più vantaggiose. E poi c’è il tema della ricerca. Credere nella ricerca significa decidere come finanziare il sistema e come ottimizzare i finanziamenti. Oggi abbiamo un sistema frammentato, che fatica a garantire una vera integrazione tra assistenza e ricerca.

Anche il PNRR ha mostrato limiti strutturali. Ha portato risorse importanti in un contesto che non era amministrativamente pronto a gestirle e oggi – quasi al termine dei finanziamenti PNRR – ci troviamo di fronte alla sfida ardua di riuscire a valorizzare e ottimizzare gli investimenti infrastrutturali, tecnologici e sul capitale umano. Tutto questo incide sulla capacità di essere competitivi a livello internazionale».

A proposito di accesso, in Italia chi ne ha bisogno ha difficoltà ad accedere alle innovazioni terapeutiche?

«In Italia il vero problema non è l’accesso alle terapie, quanto la presa in carico nel tempo. Quando un farmaco è approvato da EMA e AIFA, il Paese fa uno sforzo importante per renderlo disponibile. È successo con le terapie per l’epatite e succede con le terapie geniche: non siamo un Paese che nega l’innovazione. Il punto critico sta piuttosto nei tempi e nelle modalità di accesso al panorama di opportunità terapeutiche. Gli Irccs garantiscono l’accesso a protocolli sperimentali e a trial clinici, ma non sono distribuiti in modo uniforme sul territorio. Manca una vera rete di terzo livello integrata con il sistema ospedaliero regionale, capace di accompagnare i pazienti lungo percorsi di cura appropriati».

Poi c’è un’altra questione: per sviluppare terapie innovative serve un’integrazione forte tra ricerca accademica e industria.

«È fondamentale. Le grandi aziende farmaceutiche oggi demandano sempre più alla ricerca accademica le fasi iniziali e intermedie dell’innovazione. Ma perché una scoperta arrivi davvero alla clinica servono strutture solide di trasferimento tecnologico. E anche in questo ambito è necessario ottimizzare la dispersione di iniziative nate con i fondi PNRR.

Credo sia fondamentale cioè identificare degli asset di interesse nazionale, come Perfetto per esempio (leggi qui l’intervista a Giulio Pompilio), che abbiano forza tale da supportare la relazione tra ricerca accademica e industriale, come succede nei Paesi che sono i più contributivi nel portare in clinica nuove terapie: intercettino le innovazioni e trovino le traiettorie giuste per farle arrivare alle fasi successive di sviluppo e al porto della clinica. In ambito accademico sta maturando la consapevolezza dell’importanza della protezione intellettuale, quindi dei brevetti.

Ma deve essere chiaro ai policy maker che vendere brevetti non basta. L’efficacia di un sistema non si misura dal numero di brevetti, ma dalla capacità di farli evolvere in modo virtuoso. Il brevetto è solo il primo step a cui segue un percorso complesso: validazione dei modelli sperimentali, test preclinici, sviluppo. Tutto questo ha costi che l’accademia da sola non può sostenere. Le grandi università e i grandi centri di ricerca dei Paesi più avanzati hanno uffici di trasferimento tecnologico molto solidi. In Italia il sistema non è ancora maturo e spesso si sottovaluta la complessità di questo processo».

Professore torniamo al Besta, è tra i migliori ospedali al mondo. Una realtà che unisce clinica e ricerca. Quali sono i vostri punti di forza?

«Rimanere stabilmente tra i primi posti in Europa e nel mondo è il riflesso di un impegno costante: lavoriamo per adattarci a un contesto che cambia, sia sul piano assistenziale sia su quello della ricerca, coinvolgendo attivamente anche i pazienti, al fine di ottenere misure utili per capire non solo se una terapia funziona dal punto di vista clinico, ma che impatto ha sulla qualità di vita delle persone. Perché le persone sono al centro della nostra idea di fare medicina.

Il Besta è un Irccs pubblico con una storia di oltre cent’anni, un centro di riferimento nazionale per la neurologia e la neurochirurgia, in ambito pediatrico e adulto: qui è stato istituito il primo reparto in Italia di neurologia pediatrica, accogliamo pazienti da tutta il Paese – oltre il 55% arriva da fuori regione – e mettiamo a disposizione tecnologie diagnostiche avanzate e protocolli terapeutici innovativi in tutte le aree delle neuroscienze. Abbiamo circa 120 trial clinici attivi, più della metà profit, il resto accademici.

Recentemente siamo diventati il centro di riferimento in Lombardia per l’atrofia muscolare spinale: seguiamo oltre cento bambini che grazie alle nuove terapie geniche possono crescere in modo normale. E da molti anni lo siamo per molte patologie: cefalee, malattia di Huntington, paralisi cerebrali, ecc.

Tutto questo è un impegno enorme, che cerchiamo di assolvere all’interno di un assetto organizzativo che però presenta ancora dei limiti».

Cioè?

«Gli Irccs pubblici sono inseriti nello stesso perimetro amministrativo degli ospedali generalisti, ma hanno esigenze profondamente diverse. Un Irccs deve essere dinamico, capace di crescere rapidamente sul piano della ricerca e dell’innovazione.

Affinché tutto questo sia sostenibile, il sistema pubblico degli Irccs deve dotarsi di strumenti adeguati: modalità di reclutamento e gestione del personale più flessibili, possibilità di ampliare gli staff in funzione dei progetti e dei finanziamenti competitivi.

Questo è un nodo centrale della riforma del sistema cui accennavo prima: bisogna riconoscere che gli Irccs hanno una missione diversa degli ospedali generalisti che seguono altre regole nella pianificazione del personale. Per esempio, anche valorizzando il dottorato. Perché la competitività si gioca soprattutto sulle persone. In altre parole, il sistema deve consentire una crescita dello staff non ingessata da regole pensate per realtà diverse. Tradurre ciò in scelte strutturali garantirebbe competitività di lungo termine al sistema dell’assistenza e ricerca del Paese».

Su quali malattie si concentra in particolare la vostra attività di ricerca?

«Patologie neurodegenerative e malattie rare, cefalee, malattie neuromuscolari, metaboliche e tumorali nell’infanzia e adolescenza, per citarne alcune. I nostri laboratori di ricerca di base lavorano per contribuire alla comprensione delle cause delle malattie al fine di identificare nuove terapie e ridurre l’impatto della disabilità su pazienti e famiglie, in sinergia con i ricercatori clinici. E grazie al lavoro degli study coordinator, infermieri di ricerca e personale amministrativo che supportano tutte le fasi del percorso sperimentale. 

Un esempio virtuoso è quello del gruppo di neuro-oncologia sperimentale che insieme al team della neurochirurgia oncologica e clinica e alle ricercatrici della nostra cell factory, l’unità per la produzione di terapie cellulari approvata da AIFA, ha di recente pubblicato su Nature i risultati di una ricerca finanziata da AIRC sul glioblastoma. Nei modelli sperimentali, abbiamo dimostrato l’efficacia dei linfociti estratti da questo tumore cerebrale ancora privo di terapie efficaci, e ingegnerizzati in laboratorio per renderli capaci di riconoscere e neutralizzare le cellule tumorali.

Questo risultato è stato portato in clinica: abbiamo trattato i primi pazienti con recidiva di glioblastoma modificando i linfociti dei pazienti stessi. È un esempio concreto di come un istituto pubblico di ricerca possa sviluppare una terapia avanzata e trasformarla in una terapia sperimentale, con il supporto fondamentale di AIFA nel percorso regolatorio.

Un altro esempio è il focused ultrasound: utilizziamo questa tecnologia terapeutica non invasiva che consente, sotto guida di risonanza magnetica, di concentrare fasci di ultrasuoni per creare lesioni mirate nel cervello senza dover ricorrere all’intervento chirurgico tradizionale. Questo è impiegato per esempio nel trattamento del tremore del Parkinson, del dolore neuropatico e nelle metastasi cerebrali.

Siamo stati il primo centro al mondo a trattare tre bambini con gravissima distonia generalizzata, a rischio di vita per l’ipercontrazione dei muscoli respiratori e infezioni, che non potevano essere portati in sala operatoria. E abbiamo ottenuto risultati straordinari: i bambini sono tornati a casa con un netto miglioramento clinico. Tutto questo è reso possibile anche grazie al sostegno della Regione Lombardia che ci ha identificati come centro di riferimento unico».

A proposito di oncologia, oggi le terapie per i tumori sono sempre più personalizzate. Sta accadendo lo stesso in neurologia?

«L’oncologia segna sempre la strada dell’evoluzione della medicina personalizzata. La svolta è avvenuta quando la classificazione dei tumori è passata da una base puramente morfologica a una basata sul profilo molecolare. Tumori, le cui cellule appaiono morfologicamente identiche, possono in realtà essere molto diversi dal punto di vista biologico e rispondere a terapie differenti.

Il nostro impegno è portare questo approccio anche in neurologia: passare da una classificazione descrittiva a una classificazione biologica delle malattie per individuare terapie mirate.

Nel campo della SLA, per esempio, grazie a un grant di AriSLA, abbiamo identificato una molecola promettente e condotto un trial nazionale, coordinando altri 25 centri, ottenendo risultati molto incoraggianti».

Ce li illustra brevemente?

«Studiando le cellule derivate dai pazienti in laboratorio, abbiamo capito perché l’effetto terapeutico era presente solo in un sottogruppo: quei pazienti avevano un profilo molecolare specifico.

Grazie alla collaborazione con un’azienda francese e a un finanziamento dalla Associazione SLA statunitense, abbiamo svolto il primo trial al mondo in un sottogruppo definito di pazienti con SLA bulbare. Lo studio esplorativo ha mostrato segnali positivi su biomarcatori e dati clinici. Questa combinazione tra dati di laboratorio e clinici è il presupposto per poter personalizzare le terapie. Per cinquant’anni, i trial clinici sulla SLA sono stati condotti trattando i pazienti come se fossero tutti biologicamente uguali: esponendoli allo stesso farmaco sperimentale e assumendo che avrebbero risposto in maniera uniforme al trattamento.

È evidente che dobbiamo cambiare strada: partire dal paziente, passare al laboratorio, e poi tornare al paziente e nuovamente in laboratorio, in un percorso che consenta una vera medicina personalizzata».

Quindi anche per la SLA si guarda sempre più alla genomica per la cura della malattia?

«La genomica è uno strumento fondamentale. Ci stiamo concentrando sui dettagli molecolari che ci consentono di identificare sottogruppi biologicamente omogenei, proprio per poter personalizzare le terapie, come è già avvenuto in oncologia. È una sfida complessa, ma è la strada giusta. Non esiste una sola SLA, così come non esiste un solo Parkinson o una sola demenza. Capire le basi biologiche è il prerequisito per sviluppare terapie davvero efficaci».

Professore, il Besta è uno dei centri di riferimento anche per l’epilessia e con la recente acquisizione del robot Neuromate avete compiuto un passo avanti nella cura di questa malattia.

«Il Besta è un centro storico per l’epilessia, in Italia e a livello internazionale, sia sul piano clinico sia su quello della ricerca. Abbiamo riorganizzato l’attività creando un continuum tra area pediatrica e area adulta, con un programma strutturato di chirurgia dell’epilessia.

Il robot supporta il neurochirurgo nel raggiungere con estrema precisione le strutture cerebrali profonde, consentendo di posizionare elettrodi per registrare l’attività elettrica in aree che non possono essere studiate con il solo elettroencefalogramma superficiale. Questo è fondamentale per identificare il nucleo di cellule che genera le crisi epilettiche farmacoresistenti. Grazie a queste tecnologie, il nostro centro è oggi tra i più avanzati nell’offrire un percorso completo, dalla diagnosi alla terapia chirurgica.

Siamo inoltre impegnati nel programma Dream (Disease Relief through Excellent and Advanced Means), un progretto di global neurology e global neurosurgery in collaborazione con la Comunità di Sant’Egidio, per migliorare la cura dell’epilessia, e in generale delle malattie neurologiche, nei Paesi a basso reddito, in particolare in Africa. E più recentemente, si è associata anche la Società Italiana di Neurologia che ha istituito uno specifico gruppo di studio nazionale».

E a questo punto domanda d’obbligo per il nostro innovatore del mese: cosa significa per lei innovare?

«Io sono un clinician scientist: un medico che coniuga l’assistenza clinica alla ricerca. Innovare per me significa trovare nuove terapie e per farlo è fondamentale riclassificare le malattie neurologiche su base biologica. Questa è la sfida che dobbiamo affrontare nel campo delle neuroscienze nel prossimo decennio. E il nostro Paese potrà dare un contributo concreto se garantirà un supporto adeguato – finanziario, strutturale e organizzativo – all’integrazione tra il sistema della ricerca di base, traslazionale e clinica e quello dell’assistenza: così potremo essere competitivi e mantenere orizzonti ambiziosi».