L’uso delle nuove tecnologie come l’intelligenza artificiale e lo sviluppo di terapie geniche sempre più sofisticate stanno rivoluzionando la ricerca nel campo delle malattie rare. Accanto ai progressi emerge però la necessità di ripensare modelli regolatori ed economici che oggi rischiano di frenare l’innovazione.

Sono alcuni dei temi che saranno al centro del Summit nazionale sulle malattie rare in programma oggi e domani a Roma, al Ministero della Salute, e su cui si focalizzeranno gli interventi di Alessandro Aiuti, vicedirettore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) di Milano e professore ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele, e di Stefano Benvenuti, responsabile delle Relazioni istituzionali di Fondazione Telethon.

L’intelligenza artificiale accelera la ricerca sulle malattie rare

«La ricerca si sta già avvantaggiando dell’uso delle nuove tecnologie dell’Intelligenza artificiale, soprattutto nel caso delle diagnosi genetiche, ma anche nei modelli preclinici per capire qual è l’impatto delle mutazioni sui geni», spiega Aiuti, che domani parteciperà alla sessione tematica dedicata a bioetica e intelligenza artificiale.

L’intelligenza artificiale viene utilizzata anche per progettare nuove molecole terapeutiche e migliorare strumenti di editing genomico come CRISPR-Cas9. «Si può utilizzare il machine learning per generare nuove molecole più efficienti e più precise, per esempio quelle che vanno a tagliare il DNA».

Le applicazioni si estendono anche alla sperimentazione clinica: «l’IA può aiutare a rendere i dati più robusti e il confronto con le terapie esistenti più solido, perché le malattie rare coinvolgono un numero limitato pazienti, quindi i dati a disposizione sono pochi».

Nuove frontiere della terapia genica

In parallelo, la ricerca continua a perfezionare gli strumenti utilizzati per trasportare il materiale genetico nelle cellule. Uno degli obiettivi è infatti quello di sviluppare vettori sempre più selettivi, capaci di raggiungere esclusivamente le cellule bersaglio ed evitare tessuti indesiderati.

«Nuove tecnologie stanno entrando nelle sperimentazioni cliniche per nuove malattie rare, in particolare quelle del sistema immunitario e del sangue, grazie alle ricerche condotte al SR-Tiget. Inoltre, ci sono altri progetti su cui stiamo lavorando a livello preclinico nell’ambito delle malattie metaboliche, in particolare per le cosiddette malattie lisosomiali».

L’idea, racconta Aiuti, è quella di sfruttare l’esperienza accumulata in questi anni e utilizzare i dati raccolti per avviare le sperimentazioni cliniche più rapidamente. 

Vettori di nuova generazione: la sfida della precisione

Ritornando al macrotema dei vettori virali, indispensabili per trasportare il gene corretto all’interno della cellula, negli ultimi anni sono state diverse le innovazioni.

«Le modifiche più importanti puntano a ottenere una migliore correzione e un migliore ingresso del vettore nella cellula bersaglio, evitando che venga catturato da tessuti dove non vogliamo che arrivi, come per esempio il fegato, che spesso agisce da filtro. Tuttavia, si parla di tecnologie ancora in fase di sviluppo».

Poi c’è il valore aggiunto dell’IA.

«Una possibile applicazione è l’involucro, la superficie esterna del vettore o della particella nanolipidica. Un’altra riguarda invece il disegno di nuovi enzimi per l’editing genetico più specifici e più evoluti rispetto a quelli presenti in natura. Sono molte le applicazioni in corso di studio, ma siamo ancora in una fase preclinica e preliminare».

Uno degli approcci che sta funzionando è quello sviluppato dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (TIGEM) di Pozzuoli, in provincia di Napoli, che consiste nell’utilizzo di due vettori adeno-associati (dual-AAV). Nel caso di geni molto grandi, questi si dividono in due e poi si utilizza un sistema artificiale per farli riunire all’interno della cellula.

Il paradosso italiano: meno studi clinici nonostante l’innovazione

Se dal punto di vista tecnologico le prospettive appaiono sempre più promettenti, sul piano dello sviluppo la situazione è più complessa.

«Stiamo vedendo una riduzione degli studi clinici in Italia sulle malattie rare ormai da diversi anni – spiega Benvenuti, che parteciperà oggi al Summit nella tavola rotonda “Ricerca, terapie e investimenti” –. Purtroppo si tratta di un trend europeo, e l’Italia non riesce a distinguersi positivamente rispetto agli altri Paesi. Nonostante l’entrata in vigore del regolamento europeo sugli studi clinici, persistono differenze tra i vari Paesi: in Italia ottenere l’approvazione di uno studio per le terapie avanzate resta più complesso rispetto, per esempio, alla Spagna».

Una situazione che rischia di rallentare l’accesso dei pazienti a trattamenti innovativi in un settore in cui le patologie che dispongono di una terapia approvata sono ancora poche.

«L’obiettivo, che sarà il focus di Telethon nel corso della due giornate, sarà portare alcune proposte su ciò che si potrebbe fare per riattrarre gli studi clinici nel nostro Paese, a partire dall’accelerazione e dalla semplificazione delle procedure di approvazione».

Investire di più sulle malattie ultra-rare

«Oltre alle questioni di sistema, esiste una sfida ancora più complessa: quella delle malattie ultra-rare. Più dell’80% delle malattie rare colpisce complessivamente meno dell’1% dei pazienti affetti da queste patologie, che spesso interessano meno di una persona su un milione», ricorda Benvenuti.

Negli ultimi anni la ricerca ha sviluppato strumenti potentissimi e impensabili fino a diversi anni fa.

«Oggi disponiamo di tecnologie come terapia genica, editing genomico, oligonucleotidi antisenso e terapie a RNA che potrebbero teoricamente essere applicate a molte malattie rare, considerando che circa l’80% ha un’origine genetica».

Il bisogno si sconta con i costi 

Se attrarre ricerca e investimenti per le malattie rare è complesso, figurarsi per le malattie ultra-rare. 

«È difficile immaginare un modello di business in grado di coinvolgere aziende biotech o profit che devono comunque rispondere agli investitori e agli azionisti. Sviluppare queste soluzioni richiede investimenti enormi che non riescono a essere recuperati a causa dell’esiguo numero di pazienti. È quindi necessario un cambio di paradigma ed è ciò su cui rifletteremo oggi».

Benvenuti cita il caso di Mila Makovec, la bambina statunitense con una malattia neurodegenerativa rarissima per la quale nel 2018 fu sviluppata la prima terapia personalizzata basata su un oligonucleotide antisenso. Si tratta di pezzetti di DNA artificiale che legano e bloccano un determinato RNA messaggero. In pratica, l’informazione genetica non viene trasportata ai ribosomi, gli organelli cellulari responsabili della sintesi proteica, inibendo a monte l’espressione del gene che causa la malattia.

Ma in quasi dieci anni l’innovazione in questo settore ha subito una battuta d’arresto, soprattutto per ragioni economiche e commerciali. «Poi c’è da considerare che se il numero di terapie sul mercato aumenta, potrebbe mettere sotto pressione i sistemi sanitari pubblici».

Un cambio di paradigma necessario

«Il problema più grande – precisa Benvenuti – è che il modello pensato per lo sviluppo dei farmaci è stato costruito per malattie comuni, spesso trattate cronicamente, e non può funzionare per malattie ultra-rare o per medicine personalizzate che riguardano quattro o cinque pazienti all’anno».

Infatti, uno dei problemi principali è legato proprio al numero di partecipanti nelle varie fasi della sperimentazione. «Se un trial clinico condotto su trenta pazienti viene considerato di qualità limitata perché il numero è basso, bisogna ricordare che per alcune malattie quei trenta pazienti rappresentano magari un terzo di tutti i pazienti esistenti nel mondo».

Dal punto di vista di Fondazione Telethon è importante favorire l’ingresso di soggetti diversi dalle aziende farmaceutiche tradizionali, che possano intervenire proprio nei casi in cui il modello classico finanziato da investitori non è sostenibile (leggi qui l’intervista a Celeste Scotti, direttore R&S della Fondazione).

Quanto costa mantenere una terapia sul mercato

«Un’alternativa al modello farmaceutico tradizionale è possibile. Come Fondazione Telethon ci stiamo assumendo direttamente la responsabilità della registrazione e della distribuzione di alcune terapie per malattie ultra-rare».

Per dimostrarlo, la Fondazione ha reso pubblici alcuni dati, anche perché spesso chi deve decidere non ha una reale visibilità dei costi di mantenimento di queste terapie.

«Tra il 2023 e il 2024 abbiamo perso circa 3 milioni di euro per mantenere Strimvelis sul mercato, la terapia genica per l’ADA-SCID (Immunodeficienza Combinata Grave da deficit di adenosina deaminasi). I costi fissi vanno intorno ai 2,5 milioni di euro all’anno solo per tenere il prodotto disponibile sul mercato, indipendentemente dal numero di pazienti trattati. Una terapia ultra-rara può arrivare in media a prezzi compresi tra 1,8 e 2 milioni di euro solo per coprire i costi».

Nei diciotto mesi considerati sono stati trattati due pazienti, con ricavi intorno ai 1,2 milioni di euro. A pesare sono soprattutto gli obblighi regolatori, gli studi di follow-up a lungo termine, i sistemi di qualità, gli aggiornamenti delle specifiche di prodotto e tutte le attività necessarie per garantire sicurezza ed efficacia delle terapie.

«Poi ci sono i costi di produzione – aggiunge Benvenuti –. Nel caso delle terapie geniche ex vivo personalizzate (le cellule staminali del paziente vengono prelevate, modificate per esprimere il gene corretto e reinfuse), ogni paziente richiede una produzione dedicata, con un ciclo completo di controlli di qualità». 

Europa e Stati Uniti: chi guiderà l’innovazione?

Il dibattito si intreccia anche con le recenti discussioni internazionali sul prezzo dei farmaci.

Benvenuti guarda con attenzione alle iniziative statunitensi volte a ridurre il divario tra i prezzi americani e quelli praticati in Europa.

«Il rischio è che alcune aziende decidano di non sostenere i costi di registrazione presso l’Agenzia europea dei medicinali (EMA), evitare di costruire una struttura distributiva europea e concentrare tutte le attività negli Stati Uniti, rinunciando a lanciare i propri prodotti in Europa se questo dovesse ridurre i margini ottenibili in America, anche se si tratta di un mercato più ristretto».

Allo stesso tempo bisogna riconoscere che lanciare e mantenere una terapia negli Stati Uniti costa molto di più che farlo in Europa. Senza considerare le tariffe sulle importazioni.

«La questione riguarda anche il ruolo che l’Europa vuole avere nel settore biotecnologico. Essere soltanto un payer, cioè chi paga i farmaci, oppure anche un player. Questa è una delle principali sfide dei prossimi anni».