Sono trascorsi più di sessant’anni da quando l’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri ha preso una decisione decisamente controcorrente: non brevettare le proprie scoperte. Una scelta che torna particolarmente attuale mentre in Europa si discute di come sostenere l’innovazione biomedica e, allo stesso tempo, garantirne l’accessibilità. Perché rendere pubblica una scoperta non basta a trasformarla in un farmaco: servono anni di sviluppo, sperimentazioni e investimenti enormi.

Che cosa significa allora fare ricerca rinunciando alla proprietà intellettuale? Ne abbiamo parlato con Giuseppe Remuzzi, direttore del Mario Negri e tra i più autorevoli nefrologi a livello internazionale, nostro innovatore del mese.

Con noi lo scienziato ripercorre le ragioni di questa scelta e condivide riflessioni su come questo modello potrebbe evolvere in futuro, fino a immaginare un ruolo diverso per lo stesso brevetto. Partiamo allora dalle origini.

Il Mario Negri rivendica la scelta di non brevettare i risultati delle proprie ricerche. Eppure negli anni Sessanta e Settanta, quando in Italia i farmaci non erano brevettabili, l’Istituto sosteneva il brevetto come incentivo all’innovazione. Che cosa è cambiato da allora? Quando e perché avete maturato una posizione diversa?

«In realtà non si tratta di una posizione diversa. Allora il Mario Negri, con Silvio Garattini, incoraggiava l’industria a brevettare le sue scoperte perché considerava questo uno strumento utile a favorire l’innovazione. Il divieto a brevettare i farmaci è stato eliminato nel ’78 da una sentenza della Corte costituzionale. Questa posizione aiutò considerevolmente l’industria, ma l’Istituto non ha mai pensato di dover proteggere brevettualmente le proprie scoperte.

Anche perché, mentre l’impresa del farmaco trasforma la conoscenza in un prodotto che ha l’obiettivo di arrivare in farmacia ed essere disponibile per i malati, l’Istituto produce soprattutto conoscenza con l’obiettivo di renderla accessibile e poter conservare il proprio spirito critico nei confronti dei farmaci, quelli già in commercio e quelli che, proprio grazie ai brevetti, arrivavano sul mercato.

Si tratta di due ruoli diversi: l’impresa trasforma la conoscenza in un prodotto, mentre un istituto indipendente dovrebbe soprattutto produrre conoscenza, renderla accessibile e mantenere la libertà di giudicare criticamente anche i farmaci sviluppati a partire da quelle conoscenze. Il Mario Negri non è e non è mai stato “contro i brevetti”: abbiamo sempre avuto una posizione interlocutoria su quella che debba essere la loro vera funzione».

Quanto ha contato, in questa scelta, la particolare natura del Mario Negri e come si è conciliata nel tempo con l’evoluzione della ricerca che vi si conduce?

«Bisogna tenere presente che all’inizio il Mario Negri studiava soprattutto farmaci già sul mercato, effetti favorevoli ed effetti indesiderati, loro tossicità, studi che i tecnici chiamano farmacocinetica e farmacodinamica – in altre parole cosa succede a un farmaco quando entra nel nostro organismo e come interagisce con le funzioni dei nostri organi –, mentre negli ultimi decenni l’interesse si è progressivamente spostato a sviluppare conoscenze sulle cause delle malattie e a trovare nuove terapie.

Anche perché le cure oggi non sono più basate soltanto su farmaci come singole sostanze chimiche. C’è la terapia genica, le tecnologie basate sull’mRNA, quelle basate sugli anticorpi monoclonali, la terapia cellulare. E la ricerca oggi mette insieme discipline che un tempo erano separate, dall’immunologia alla biologia e alla biochimica, fino alla matematica e all’ingegneria. È cambiato il modo di fare medicina ed è cambiato anche l’approccio del Mario Negri alla scienza, mentre è rimasta la scelta di non brevettare le nostre scoperte».

Avete portato avanti questa scelta in un Paese che storicamente investe poco nella ricerca. Rinunciare alle risorse che possono derivare dalla proprietà intellettuale non è stato, anche economicamente, un rischio?

«Assolutamente sì, è stato e continua a essere un grosso rischio. Il Mario Negri conta circa 600 persone e ha esigenze economiche molto importanti. Si potrebbe dire, con uno slogan, che la libertà ha un prezzo. Ma questa libertà ci consente di lavorare per proteggere l’interesse pubblico e di occuparci anche delle persone meno fortunate di noi nel mondo – e sono milioni – che non hanno accesso nemmeno ai farmaci essenziali.

Possedere un brevetto comporta di avere un interesse economico in ciò che si è brevettato. Ma se fossimo legati da interessi economici alle nostre scoperte, come potremmo svolgere quello che è sempre stato considerato il nostro compito principale: chiedersi se un farmaco funziona davvero, quali rischi comporta e se è migliore di ciò che abbiamo già? Brevettare e avere una parte dei propri proventi legati ai brevetti ridurrebbe la nostra libertà di movimento in rapporto a quello che ci proponiamo di fare nell’interesse dei cittadini».

Come si sostiene concretamente un istituto che sceglie di non brevettare? E quanto conta diversificare le fonti di finanziamento per preservarne l’indipendenza?

«Se vogliamo semplificare molto, guardando a molti anni di attività possiamo dire che circa un terzo delle nostre risorse proviene dalle collaborazioni con l’industria, un terzo da grant competitivi e un terzo dalle liberalità. Naturalmente le percentuali cambiano di anno in anno. Per i grant contano soprattutto i finanziamenti europei, perché l’Italia investe poco nella ricerca, ma anche realtà come Fondazione Telethon, Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, Fondazione Cariplo, Banca d’Italia, e poi Regione Lombardia, Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica, Ministero della Salute e altri enti che finanziano progetti competitivi.

Poi ci sono le donazioni e i lasciti, risorse che credo siano in parte il frutto della reputazione del Mario Negri, percepito come un istituto che lavora per la salute pubblica. Non brevettare crea problemi e opportunità: se gli ammalati non percepissero che siamo sempre e comunque dalla loro parte probabilmente non avremmo lo stesso sostegno.

Diversificare è complicato, ma per noi è fondamentale: dipendere troppo da un singolo finanziatore, pubblico o privato, rende inevitabilmente vulnerabili. Lo vediamo anche nei rapporti con l’industria, dove si possono costruire collaborazioni molto importanti e poi, magari dopo anni di lavoro, un gruppo viene acquisito da un altro e tutto deve ricominciare da capo. Avere fonti diverse significa quindi anche proteggere la continuità e la libertà della ricerca».

A proposito della collaborazione con l’industria farmaceutica: quali condizioni deve accettare un’azienda perché una collaborazione sia compatibile con la vostra idea di ricerca indipendente? Qual è il confine che non siete disposti a superare?

«Noi accettiamo, e anzi incoraggiamo, il sostegno dell’industria alle nostre ricerche, ma senza cedere del tutto il controllo. Il contratto deve garantire ai nostri ricercatori l’accesso completo ai dati, la libertà di analizzarli e soprattutto il diritto di pubblicare i risultati, siano essi positivi, negativi o inconcludenti. È un punto delicato, sul quale alcune trattative si sono anche fermate.

Gli studi prima di cominciare vengono registrati, da qualche tempo è obbligatorio, altrimenti non si può nemmeno pubblicare. L’industria però può presentare i suoi risultati in modo più o meno favorevole a un proprio prodotto, come può scegliere – e spesso purtroppo lo fa – di non pubblicare uno studio negativo perché non gli conviene. Oppure può confezionare un protocollo in modo tale da far sì che il risultato sia auspicabilmente il più favorevole possibile al farmaco o alla procedura in questione.

Per esempio, può selezionare determinate categorie di pazienti che si sa già risponderanno più favorevolmente a quel determinato approccio o scegliere biomarcatori come sostituti di un esito clinico, o esiti clinici più favorevoli al loro farmaco. Per questo è importante che l’analisi dei dati sia indipendente.

Questo non toglie che l’industria farmaceutica abbia avuto e continui ad avere un ruolo fondamentale nell’innovazione: pensiamo all’immunoterapia per i tumori, agli SGLT2-inibitori che hanno cambiato la storia del diabete, delle malattie del cuore e delle malattie renali, ai nuovi farmaci contro l’obesità, tutti grandissimi passi avanti in medicina. Collaborare con l’industria è indispensabile, ma non significa perdere per questo la propria indipendenza. In poche parole, l’industria può finanziare la nostra ricerca, ma non dovrebbe condizionarne l’outcome».

Il momento in cui la conoscenza prodotta dalla ricerca deve trasformarsi in un farmaco o in una terapia è un passaggio che può richiedere investimenti enormi. Se chi genera quella conoscenza sceglie di non brevettarla, chi deve assumersi costi e incognite dello sviluppo?

«Questo è un punto fondamentale: senza brevetto e senza industria una scoperta non diventa mai un farmaco e non sarà mai a disposizione di chi ne ha più bisogno, come invece l’Istituto vorrebbe. Se vogliamo che un risultato importante arrivi ai pazienti dobbiamo trovare il modo che qualcuno lo possa sviluppare, perché prima di arrivare ai pazienti servono studi sugli animali, tossicologici, sperimentazioni di fase 1, 2 e 3 e tutto il percorso regolatorio che è complicatissimo. Queste attività richiedono investimenti enormi, centinaia di milioni e più spesso miliardi di euro.

Il Mario Negri rende disponibile la propria scoperta, con i dati e i risultati, ma a quel punto bisogna trovare un soggetto che si occupi del trasferimento tecnologico e si assuma gli oneri dello sviluppo: può essere un’università, un ente pubblico, una partnership dedicata. Il capitale può arrivare da fondi pubblici, fondazioni, venture capital o dall’industria, anche attraverso strumenti di garanzia o investimenti pubblici.

Si possono immaginare anche iniziative pubbliche o filantropiche dedicate allo sviluppo, fino a un’agenzia europea per lo sviluppo dei farmaci, finanziata con risorse pubbliche e orientata a obiettivi di salute pubblica, per esempio nel campo dei vaccini o delle malattie rare. Il punto è trovare soggetti in grado di assumersi il rischio dello sviluppo e portare ai pazienti innovazioni che chi le ha generate non è in grado di sviluppare».

In una precedente intervista a INNLIFES, parlando di farmaci orfani, lei aveva sostenuto la necessità di incentivare la ricerca industriale anche attraverso una ragionevole estensione dei brevetti e garantendo alle aziende un adeguato ritorno sugli investimenti. Come si concilia questa posizione con la scelta del Mario Negri di non brevettare?

«Non sono due posizioni inconciliabili. Il Mario Negri ha un ruolo, l’industria ne ha un altro. Se vogliamo che una scoperta diventi un farmaco, l’industria deve avere incentivi sufficienti ad assumersi gli investimenti e i rischi necessari allo sviluppo.

Le malattie rare sono un buon esempio. In passato si diceva che l’industria non vi investisse perché non era conveniente; oggi, soprattutto in Europa, esistono diversi incentivi per favorire questi investimenti, compresi quelli legati ai brevetti. Estenderne la durata può essere uno degli strumenti, ma bisogna farlo con un certo garbo, perché può presentarsi anche il problema opposto: utilizzare una malattia rara per ottenere determinati vantaggi e poi cercare un mercato più ampio.

Il problema diventa ancora più evidente quando arrivano farmaci realmente trasformativi ma con costi elevatissimi. Gli incentivi all’industria sono necessari, ma dobbiamo trovare il modo di conciliarli con un obiettivo fondamentale: quando esiste una terapia capace di cambiare davvero la storia di una malattia, deve poter raggiungere chi ne ha bisogno in qualunque parte del mondo si trovi».

Quali sono le critiche rivolte al modello Mario Negri? Ce ne sono alcune che considera fondate?

«Le critiche sono state molte e alcune sono fondate. Dopo la scoperta per arrivare a un farmaco ci sono lo sviluppo preclinico e tutto quello di cui abbiamo parlato prima, senza contare che la produzione comporta regole di Good Manufacturing Practice (GMP), che sono estremamente stringenti e adatte a grandi gruppi industriali più che a organizzazioni accademiche. Più i trial clinici e gli aspetti regolatori, ai quali abbiamo già accennato. Quando proponiamo a un’azienda qualcosa che abbiamo scoperto e che ci sembra importante poter sviluppare, la prima domanda è: “avete brevettato questa scoperta?”. Se rispondiamo di no, può accadere che non si cominci nemmeno a discuterne.

C’è poi un’altra obiezione, forse la più importante, che è stata mossa da Marcia Angell, già editor in chief del New England Journal of Medicine e tra le voci più autorevoli e critiche sui rapporti tra medicina, ricerca e industria farmaceutica: rinunciando al brevetto si rinuncia anche a uno strumento con cui governare la propria invenzione. Un istituto no-profit, secondo Marcia, dovrebbe invece brevettare e poi concedere licenze non esclusive, prevedere royalties molto basse, licenze gratuite nei Paesi poveri o imporre condizioni sull’accessibilità del prodotto. Il suo argomento è che “se pubblichiamo una scoperta senza proteggerla, la conoscenza diventerà anche pubblica, ma non diventerà mai un farmaco e non sarà mai a disposizione di chi ne ha più bisogno, come invece l’istituto vorrebbe”.

Questo non significa che il Mario Negri debba cambiare la propria politica, perché la scelta di non brevettare protegge qualcosa di molto prezioso: l’indipendenza dei ricercatori e la libertà della conoscenza. Ma è un’occasione di riflessione. Chissà che non si possa immaginare una terza via tra brevettare per guadagnare e non brevettare mai. Forse si può pensare a un impiego del brevetto per governare l’accesso all’innovazione di chi altrimenti non ci potrebbe arrivare mai».

Esistono altre istituzioni scientifiche che abbiano adottato principi paragonabili a quelli del Mario Negri? E che cosa possono insegnarci questi modelli per il futuro?

«In Italia non conosco istituti o università che abbiano una politica generale di rinuncia ai brevetti come quella del Mario Negri. All’estero un caso interessante è il CERN, che originariamente aveva una posizione molto simile alla nostra: come regola generale non brevettava e rendeva disponibili rapidamente i risultati della ricerca. Oggi ha adottato una posizione intermedia, basata sull’open science ma con la possibilità di brevettare quando questo è necessario per trasferire una tecnologia all’industria. In questo modo il brevetto diventa uno strumento, non un obiettivo.

Nel campo biomedico è più difficile rinunciare alla proprietà intellettuale, proprio perché trasformare una scoperta in una terapia richiede tutto il percorso di sviluppo di cui abbiamo parlato. Un esempio più vicino è lo Structural Genomics Consortium di Toronto, una partnership pubblico-privata nata nel 2003 che rende disponibili, senza restrizioni, conoscenze, reagenti e dati, soprattutto nella fase precompetitiva, ma allo stesso tempo favorisce il successivo sviluppo industriale.

Sono modelli diversi, ma mostrano che possono esistere soluzioni intermedie tra il brevettare le proprie scoperte e il rinunciare completamente alla proprietà intellettuale».

Nel corso della sua carriera c’è stata una persona o un’esperienza che più delle altre ha determinato il suo modo di intendere la ricerca?

«Direi due persone. La prima è Barry Brenner, nefrologo di Harvard che ha influenzato più di chiunque altro il mio lavoro sulle malattie renali e sul trapianto. Mi ha insegnato il rigore sperimentale, ma anche a vedere qualcosa di diverso nelle cose che vedono tutti. E, quando i dati sono solidi e riproducibili, a non lasciarmi scoraggiare dal fatto che inizialmente gli altri non ci credano. Diceva che quando fai qualcosa di veramente nuovo, prima ti dicono che non è vero, poi che è vero soltanto nei topi, poi che forse è vero anche in qualche uomo e, quando finalmente tutti lo accettano, che in fondo lo si sapeva già.

L’altra persona che ha influenzato il mio modo di vedere la medicina è Richard Horton, direttore del Lancet. Richard pensa che la salute sia parte dei diritti umani, considera la medicina una pratica morale e sostiene che la scienza debba essere responsabile nei confronti della società. Da lui ho imparato che la medicina è un’attività che ha molto a che fare con la politica (“science is political, the idea that science is somehow immune from politics is a mistake”): guerre, diseguaglianze, decisioni economiche e scelte dei governi hanno conseguenze sulla salute, e chi fa medicina non può semplicemente dichiararsi neutrale.

Essere indipendenti dalla politica, come tutti noi vogliamo essere, non significa essere estranei alla politica (“one should openly acknowledge science is political and not be afraid to get stuck into the debate”)».

Infine, la domanda che rivolgiamo sempre al nostro innovatore del mese: che cosa significa per lei innovare?

«Innovare, per me, non significa necessariamente fare qualcosa che prima non c’era; significa riuscire a fare qualcosa che prima non riuscivamo a fare, oppure farlo meglio in modo che cambi davvero la vita delle persone. Una tecnologia, un farmaco o l’intelligenza artificiale non sono innovazioni semplicemente perché prima non esistevano: lo diventano quando permettono di curare meglio gli ammalati, ridurne la sofferenza o rendere le cure più accessibili.

Al Mario Negri, per esempio, abbiamo dimostrato che farmaci già esistenti potevano essere utilizzati in modi diversi: dalla streptochinasi nell’infarto, che ha salvato la vita a milioni di persone, all’impiego dell’acido retinoico nella leucemia mieloide acuta, ACE-inibitori, che hanno rallentato la progressione delle  nefropatie e hanno evitato il ricorso alla dialisi per tanti pazienti, fino a un anticorpo monoclonale utilizzato nei linfomi che abbiamo impiegato nella nefropatia membranosa, e questo ha aperto la strada all’utilizzo degli anticorpi monoclonali per curare le malattie renali, da noi e in tutto il mondo.

Anche utilizzare due reni di donatori anziani, che singolarmente sarebbero stati insufficienti, per offrire a più persone la possibilità di un trapianto è innovazione. Innovare non è necessariamente tecnologia e inseguire la novità in quanto tale, ma trovare un modo nuovo o migliore di fare qualcosa che sia realmente utile ai pazienti».