All’ingresso dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, un motto accoglie i pazienti: «Si cura meglio dove si fa ricerca». È un’eredità lasciata dal suo fondatore, Umberto Veronesi, e una lezione che Nicola Fazio ha fatto propria fin dal 1995, anno del suo arrivo in un istituto inaugurato da pochissimo e vibrante di entusiasmo.

Per Fazio, infatti, che dirige la Divisione e il Programma di Oncologia gastrointestinale e tumori neuroendocrini, la ricerca non è un esercizio intellettuale, ma una missione che deve tradursi in un beneficio tangibile per le persone: «sinceratevi sempre che il paziente abbia ben chiaro, dal vostro sguardo e dal modo di agire, che quello che state facendo lo fate per lui o per lei, diceva il professore, sottolineando l’importanza della dimensione umana della ricerca e della cura».

Oggi, come neo presidente della European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS), Fazio guida una comunità internazionale di oltre 1500 membri verso nuove frontiere diagnostiche e terapeutiche, sostenendo una ricerca innovativa e una collaborazione aperta con le associazioni dei pazienti e con le altre società scientifiche, al fine di migliorare la durata e la qualità della vita dei pazienti con neoplasie neuroendocrine.

Lo abbiamo incontrato per capire come l’innovazione stia cambiando il volto di queste patologie rare e complesse.

Innanzitutto congratulazioni, dato che è appena iniziata la sua presidenza di ENETS.

«Grazie: è una soddisfazione personale, ma anche collettiva a livello istituzionale e nazionale, per tutta la comunità clinica e scientifica italiana, da sempre molto attiva nell’ambito delle neoplasie neuroendocrine».

Quali sono gli obiettivi del suo mandato?

«ENETS è una società focalizzata su una specifica patologia, o meglio su un gruppo eterogeneo di neoplasie rare: le neoplasie neuroendocrine (in gergo clinico NEN). La Società riunisce esperti di varie aree – oncologia, endocrinologia, chirurgia, patologia, gastroenterologia, medicina nucleare, radiologia – per garantire standard di cura multidisciplinari. Il mio mandato, che durerà due anni, punta a consolidare il valore della multidisciplinarietà, favorire la ricerca di alto livello per produrre trattamenti evidence-based, dare continuità alla formazione delle nuove generazioni, estendere la collaborazione internazionale e garantire una maggiore equità delle cure in Europa».

I tumori neuroendocrini sono stati a lungo considerati “orfani” di innovazione. Cosa è cambiato negli ultimi anni?

«Innanzitutto è doveroso un chiarimento. Le neoplasie neuroendocrine possono svilupparsi da cellule distribuite sporadicamente un po’ in tutto l’organismo e quindi interessare diversi organi. Inoltre, con questo termine comprendiamo sia le forme più indolenti, più gestibili, più lente, che chiamiamo tumori neuroendocrini (NET), sia le forme più aggressive, rapide e invalidanti, che chiamiamo carcinomi neuroendocrini (NEC). È perciò necessario caratterizzare la neoplasia sul piano biologico e clinico per poter impostare il giusto trattamento. 

Detto questo, seppure in questo ambito, a differenza di altre aree dell’oncologia, non siamo arrivati ad avere terapie che hanno cambiato radicalmente la prognosi dei pazienti, siamo passati da poche opzioni a una vasta gamma di terapie. Un esempio è la terapia con radioligandi per i tumori neuroendocrini: una sorta di radioterapia sistemica. Si inietta nel sangue del paziente un peptide che porta con sé un radiofarmaco e raggiunge recettori specifici della cellula tumorale per esercitare un’azione radioterapica mirata in loco. Una terapia di precisione, quindi. I radioligandi sono un esempio della cosiddetta “teranostica”, termine che combina “terapia” a “diagnostica”.

In sostanza lo stesso bersaglio molecolare fa da target per la diagnosi e per la terapia. Utilizzando l’imaging molecolare (come la PET con traccianti specifici) è possibile visualizzare i recettori su cui agire: il target molecolare per eccellenza dei tumori neuroendocrini è il recettore tipo 2 della somatostatina, che è anche il bersaglio della terapia con il radioligando. Altri bersagli molecolari promettenti sul piano terapeutico stanno emergendo per le neoplasie neuroendocrine più veloci ed aggressive. Su questo fronte la ricerca sta andando avanti con l’obiettivo di sviluppare plurime terapie per plurimi bersagli molecolari».

L’innovazione non risiede solo nel farmaco, ma anche nell’algoritmo decisionale, nell’usare le terapie disponibili nel modo giusto. Conferma?

«Questo è un punto cruciale. Nei tumori neuroendocrini, l’innovazione c’è stata proprio nella gestione dei pazienti, grazie a una collaborazione continua, continuativa, multispecialistica, che consente di offrire al paziente il massimo delle competenze tecniche, cliniche e scientifiche per personalizzare e ottimizzare i presidi terapeutici. La personalizzazione della terapia richiede necessariamente un team multidisciplinare dedicato per valutare la migliore integrazione delle opzioni terapeutiche disponibili e decidere il timing. Il buon lavoro di gruppo può migliorare il beneficio del paziente in termini di durata e qualità della vita. Per questo è importante avere centri di riferimento per queste patologie». 

E l’immunoterapia, che sta rivoluzionando l’oncologia, che ruolo gioca in questo ambito?

«Se ci riferiamo ai cosiddetti inibitori dei checkpoint immunitari, che hanno rivoluzionato alcune aree dell’oncologia, nelle neoplasie neuroendocrine quel tipo di immunoterapia non ha dato finora risultati così favorevoli da determinarne l’approvazione, per quanto alcuni sottotipi di NEN sembrano beneficiarne. Ma per i carcinomi neuroendocrini, quelli biologicamente più aggressivi e al momento relativamente orfani di opzioni terapeutiche, sono in fase avanzata di sperimentazione clinica altre forme di immunoterapia, come gli anticorpi bispecifici, che si legano da un lato a un recettore della cellula tumorale e dall’altro a un recettore della cellula immunitaria, stimolando così il sistema immunitario a reagire contro il tumore».

E invece l’intelligenza artificiale come impatta nella vostra pratica diagnostica e clinica?

«L’IA sarà sicuramente un aiuto straordinario nell’accelerare i processi diagnostici, di caratterizzazione della malattia e i percorsi decisionali. Tuttavia, ritengo che non possa e non debba sostituire il ragionamento clinico, l’interazione critica interdisciplinare, l’interpretazione delle informazioni e dei dati e la definizione della strategia terapeutica. Tutti questi aspetti sono fondamentali per la presa in carico dei nostri pazienti e la personalizzazione dei trattamenti, e difficilmente possono essere delegati interamente a un algoritmo. Bisogna essere aperti e propensi alla novità, ma con spirito critico e prudenza».

Allo IEO dirige la Divisione di Oncologia gastrointestinale e tumori neuroendocrini. Qual è la sfida principale per patologie come il tumore al pancreas?

«Il pancreas è una ghiandola particolare perché ha una componente endocrina e una esocrina. I più difficili da trattare, per la loro relativa refrattarietà, sono i tumori del pancreas esocrino, l’adenocarcinoma. Allo IEO siamo stati pionieri nello studio di farmaci che colpiscono il gene K-RAS, mutato nel 95% degli adenocarcinomi. I primi risultati di questo studio internazionale, chiamato RASolute – di cui si è discusso al recente congresso dell’American Association for Cancer Research a San Diego e che verranno presentati ufficialmente al prossimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a giugno a Chicago – sono molto promettenti e apriranno la strada a numerose altre sperimentazioni che speriamo possano presto offrire alternative concrete alla chemioterapia».

E poi c’è la biopsia liquida, che sta aprendo un nuovo modo di approcciare i pazienti.

«Noi la stiamo sperimentando soprattutto nei tumori del colon. Si tratta della ricerca di cellule tumorali nel sangue, quindi di una metodica meno invasiva rispetto alla biopsia solida, che richiede il prelievo di un frammento di tumore. I campi di applicazione sono numerosi: dalla diagnosi di malattia residua dopo un intervento, anche quando questo è stato radicale e completo, alla scelta terapeutica basata sulle caratteristiche molecolari delle cellule rilevate nel sangue, fino alla diagnosi precoce di una neoplasia in persone apparentemente sane nell’ambito dei programmi di screening.

Inoltre, con un grant di 1 milione di euro da fondi PNRR, stiamo lavorando a un progetto di biopsia liquida per determinare la diagnosi delle neoplasie miste dell’apparato digerente, che al momento sono molto difficili da diagnosticare».

Professore, a questo punto domanda d’obbligo per il nostro innovatore del mese: cosa significa per lei innovare?

«Significa produrre nuove evidenze scientifiche, migliorando la ricerca clinica e traslazionale, e stare al passo con i tempi, offrendo ai pazienti le opzioni diagnostiche e terapeutiche più all’avanguardia. Per fare questo ricerca e cura devono andare a braccetto: perché dalle lacune delle cure nascono quesiti per nuove ricerche e non potrebbero esistere cure se non si facesse ricerca. Come diceva sempre il professor Veronesi, tutto quello che facciamo deve andare a beneficio delle persone che affrontano la malattia. Questo, in fondo, è la mission dello IEO: integrare ricerca e clinica mettendo al centro il paziente».