Curare nell’embrione le malattie genetiche più gravi? È una narrazione che non regge, sostiene il genetista Giuseppe Novelli. Eppure, l’innovazione corre: startup della Silicon Valley raccolgono capitali per intervenire sugli embrioni, in Cina si riprende a sperimentare e in Giappone si prepara la ricerca su embrioni creati interamente in laboratorio. Qual è allora la visione del futuro di chi sta investendo in questo ambito? E quale può essere il ruolo dell’Europa? Per lo storico della medicina e della bioetica Andrea Grignolio, ci sono due strade: limitarsi a inseguire l’innovazione, come è accaduto con l’intelligenza artificiale, oppure contribuire a darle una direzione, prima che sia troppo tardi.

Dopo He Jiankui, l’editing genetico della linea germinale riparte dalla Silicon Valley

Nel 2018, l’incarcerazione del biofisico cinese He Jiankui, che aveva annunciato la nascita dei primi bambini al mondo con il genoma modificato utilizzando CRISPR-Cas9 per rendere gli embrioni resistenti all’HIV, sembrò congelare la ricerca sull’editing genetico della linea germinale, ossia l’alterazione del genoma umano a livello embrionale. 

Una pratica tuttora illegale negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in molti altri Paesi, Cina inclusa. Ma questo capitolo della scienza non è affatto chiuso, anzi: uscito dal carcere, Jiankui ha fondato diverse biotech in cui prosegue la sua ricerca, ora entro i confini della legge, a livello preclinico, mentre anche in altre parti del mondo si moltiplicano sperimentazioni simili.

In California, Lucas Harrington, formatosi nell’ambiente della premio Nobel Jennifer Doudna (che ha scoperto CRISPR), ha fondato una biotech per verificare, a quanto dice, se l’editing possa prevenire alcune malattie genetiche gravissime prima ancora dell’impianto. La startup ha già raccolto fondi importanti nella Silicon Valley (inclusi quelli del ceo di OpenAI Sam Altman), alimentando un dibattito che necessita, visti i precedenti, di rimanere acceso e coinvolgere tutti gli stakeholders. 

Contemporaneamente, avanzano anche tecnologie di selezione genetica, come le piattaforme che promettono di stimare rischi poligenici su embrioni creati in vitro.

Tutto questo sta accadendo mentre il mondo scientifico chiede una moratoria internazionale di dieci anni sull’uso di CRISPR negli embrioni destinati alla nascita: un appello che finora non ha fermato la corsa della ricerca né ha risolto la frammentazione delle regole tra USA, Europa e Asia.

Novelli: curare l’embrione? Una narrativa che non regge

Sette anni dopo la nascita in Cina delle bambine geneticamente modificate con CRISPR, cosa ci ha insegnato quella vicenda?

«Il caso delle gemelline cinesi è stato un monito» sostiene Giuseppe Novelli, genetista del Policlinico Tor Vergata di Roma. «Quelle bambine non sono protette dall’HIV: una ha solo una copia del gene modificata, l’altra presenta effetti fuori bersaglio di cui non conosciamo le conseguenze. E soprattutto la modifica è finita nelle cellule germinali, quindi passerà alla prole.

È la prova che la tecnologia non è sotto controllo. Inoltre, l’idea che si possano curare nell’embrione le malattie monogeniche più gravi è una narrazione che non regge: queste condizioni hanno spesso una penetranza incompleta, rispondono all’ambiente, all’epigenetica. E, soprattutto, sono pochissime. In un Paese intero, casi davvero inevitabili e letali al 100% sono decine ogni anno. Non si può costruire una clinica, e tantomeno un mercato, su numeri simili».

Una tecnologia ancora immatura. Un’illusione pericolosa

Secondo Novelli, il vero mercato sarebbe la diagnostica genetica degli embrioni su larga scala: test genetici sempre più estesi per individuare varianti associate a un rischio, e poi la proposta di un editing “correttivo” come servizio aggiuntivo. In pratica: non più scegliere l’embrione sano, come avviene oggi, ma modificare quello che ha varianti indesiderate. «È un mercato enorme, ma clinicamente ed eticamente molto pericoloso».

Il rischio è scivolare verso la promessa del bambino “geneticamente garantito”, promessa che con le tecnologie di oggi non sarebbe mantenibile. Perché, a livello scientifico, ci sono ancora molte barriere che rendono l’editing sugli embrioni incerto. «La prima è che l’embrione precoce non racconta tutta la storia genetica di un individuo. Circa un quinto delle mutazioni patogenetiche emerge dopo la fecondazione, nelle prime fasi dello sviluppo: sono mutazioni post-zigotiche, non visibili con la diagnosi preimpianto. In secondo luogo, gli off-target: un singolo errore in una cellula embrionale può essere moltiplicato in milioni di cellule di un organo.

E poi c’è l’epigenetica. Il DNA non è un destino. Molte malattie dipendono da livelli di regolazione successivi, da come i geni vengono accesi o spenti durante la vita fetale e oltre. Correggere una lettera non significa eliminare una malattia. Per questo servono molta ricerca di base e molta onestà quando se ne parla al pubblico».

Applicazione clinica lontana

Se l’embrione è così difficile da “curare”, quale forma di editing può essere più percorribile oggi? «Intervenire sul feto, non sull’embrione. Nel feto la malattia inizia già a manifestarsi, vediamo cosa sta succedendo, possiamo mirare a un organo, a un tessuto. E soprattutto non interveniamo sulla linea germinale: il trattamento non viene ereditato dai figli.

È una soluzione più logica, più vicina alla medicina come la conosciamo. “Prima è meglio”, certo, ma quel “prima” non deve essere necessariamente l’embrione di otto cellule. La scienza è potente e va studiata, non bloccata. Ma oggi siamo ancora lontani dalla precisione necessaria per parlare di applicazione clinica sull’essere umano allo stadio embrionale».

Il Giappone apre la porta agli embrioni in laboratorio

Intanto, però, il Giappone si avvicina a diventare la prima nazione ad autorizzare la ricerca su embrioni umani creati da spermatozoi e ovociti generati in laboratorio. Secondo il rapporto della commissione giapponese, la coltura degli embrioni in laboratorio sarebbe limitata a 14 giorni e sarebbe vietata l’impianto in un utero umano o animale.

Al momento, non è ancora possibile creare spermatozoi e ovociti in laboratorio partendo da cellule staminali pluripotenti umane, come le cellule iPS, ma potrebbe diventare possibile entro circa cinque anni, sostengono i ricercatori della Hiroshima University: un progresso che potrebbe accelerare la ricerca su trattamenti per l’infertilità e le malattie genetiche.

Grignolio: cavalcare la tigre, non inseguirla

Corrono, come abbiamo detto, Stati Uniti e Cina, privilegiando rispettivamente innovazione e mercato, rapidità strategica e controllo statale. L’Europa, che ha dimostrato un atteggiamento di precauzione e forte impianto bioetico, può permettersi di restare a guardare? «Il pericolo è replicare l’errore sull’intelligenza artificiale: ritrovarci a intervenire solo per mettere paletti a innovazioni sviluppate altrove», sostiene Andrea Grignolio, docente di Storia della medicina e Bioetica all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. «Così rischiamo di diventare soltanto regolatori di scelte fatte da altri» osserva.

«Una posizione di terza fila che ci spingerebbe fuori partita, anche perché molti brevetti chiave non sono nostri». Quale alternativa resta? «Puntare sulla governance. Cavalcare la tigre, anziché inseguirla, costruendo un modello che mantenga un rapporto stretto tra scienza e società e concorra a prendere decisioni prese altrove che potrebbero diventare irreversibili». 

Secondo Grignolio, a ricercatrici e ricercatori va chiesto rigore, trasparenza, prudenza, chiarezza sui limiti delle tecnologie. «Ma sono il decisore pubblico e la collettività a dover stabilire quali usi siano accettabili. La società deve essere preparata per deliberare, non possiamo chiedere agli scienziati di sostituirsi alla politica. La scienza ha la missione di produrre scoperte e tecnologia, che talvolta sono dual use, saranno poi il decisore pubblico e la cittadinanza a deciderne l’uso, per semplificare, buono o cattivo».

L’editing che cambia l’umanità: chi traccia la linea?

Quando si parla di intervenire sulla linea germinale, si apre un capitolo del tutto nuovo della bioetica. A differenza di quanto avviene nelle terapie somatiche, qui le decisioni non riguardano solo il paziente: l’impatto cade soprattutto sui discendenti, che non possono esprimere consenso. «Non avendo solo a che fare con i genitori, ma con le future generazioni, l’attuale profilo del consenso informato non basta più. Servono nuovi strumenti, nuove garanzie», osserva Grignolio.

La sua proposta è distinguere con chiarezza tra due scenari diversi: da un lato gli interventi terapeutici per correggere rarissime mutazioni monogeniche in famiglie senza alternative riproduttive; dall’altro gli interventi migliorativi, con effetti permanenti sul patrimonio genetico umano. Ed è qui che la storia entra in gioco: «non possiamo restare prigionieri dei traumi dell’eugenetica nazista. La storia ci avverte, ma non può bloccare ogni progresso. I principi della bioetica, come i valori all’interno di ogni società, si evolvono».

Il rischio, però, è che in questa corsa al futuro si perda il controllo. La storia della medicina mostra una tendenza che si ripete: una nuova tecnologia genera entusiasmo, arrivano le prime restrizioni e moratorie, aggiramento geografico della ricerca e, solo dopo, si tenta di regolare ciò che altri hanno già avviato. È accaduto con l’ingegneria genetica, con le staminali embrionali, con la ricerca sulla modificazione di virus ad alta pericolosità. E con l’IA.

Perfino nel caso di He Jiankui, che ha portato alla nascita delle prime bambine con il genoma editato. Ma per Grignolio, quel caso dimostra anche un fatto positivo: un certo livello di controllo globale esiste, ha agito e tuttora la comunità scientifica è pronta a valutare ed eventualmente a reagire. 

La vera trasformazione oggi è che stiamo passando dall’uso terapeutico al miglioramento competitivo della specie. «Meglio affrontarlo ora, non vietare e poi inseguire. Cavalcare la tigre, sì, ma con la società e la politica pienamente consapevoli di quello che si sta facendo. Un duro lavoro per i prossimi anni».