L’enzima che uccide i neuroni lascia tracce nel sangue, molto prima che i tremori del Parkinson o le lacune neurologiche si manifestino. Lo dimostra la ricerca pubblicata su Nature Parkinson’s Disease dal team guidato da Tiziana Borsello, professoressa ordinaria all’Università Statale di Milano e responsabile del laboratorio Morte neuronale e neuroprotezione all’Istituto Mario Negri. Tre anni di lavoro intenso, collaborazioni internazionali (Sapienza di Roma, Università di Aston nel Regno Unito, Università Politecnica delle Marche e Università della Svizzera Italiana) e la convinzione ostinata che la scienza possa fare la differenza.

L’enzima JNK3, fino a ieri conosciuto solo come l’interruttore molecolare che innesca la morte dei neuroni, è stato identificato nel plasma come biomarcatore precoce di neurodegenerazione. Un cambio di paradigma. Perché rilevare nel sangue il segnale della degenerazione neuronale significa poter intercettare prima la malattia, monitorarla nel tempo, guidare terapie mirate e progettarne di nuove.

Il team di Borsello aveva già sviluppato SIMBA2, il peptide inibitore su cui oggi punta la sua startup, PepTiDa, per bloccare JNK3 e proteggere i neuroni. Ma adesso è possibile verificare direttamente nel sangue se funziona. Un tassello importante.

Professoressa Borsello, come siete arrivati a identificare JNK3 nel plasma?

«JNK3 è stato trovato nel liquor cerebrospinale di pazienti con Alzheimer conclamato. Ma il liquor è prelevabile solo attraverso puntura lombare, invasiva e complessa. Abbiamo pensato che potesse essere presente anche nel sangue: un prelievo semplice da eseguire e ripetibile nel tempo per monitorare il progresso della malattia.
Abbiamo analizzato una coorte di pazienti con Parkinson che ci dava una casistica interessante: presintomatici con solo disturbi del sonno, nuovi diagnosticati e pazienti con la malattia da una decina d’anni.

Abbiamo scoperto che JNK3 già nei presintomatici era più alta che nei controlli. Se riesci a intercettare i pazienti prima che si conclami la malattia, hai più tempo per intervenire e rallentare la progressione».

Quali sono le implicazioni pratiche?

«Diagnosi precoce, prima dei sintomi motori. Monitoraggio nel tempo per capire come evolve la malattia. Selezione dei pazienti per i trial clinici, identificando chi ha livelli anomali di JNK3. E la più importante per PepTiDa: il biomarcatore diventa una rivelazione diretta di quello che stiamo facendo con il suo inibitore, SIMBA2. Possiamo misurare in tempo reale se la terapia sta funzionando. I nostri studi preclinici dimostrano che è possibile».

Quanto tempo prima potrebbe intercettare la malattia rispetto alla diagnosi attuale?

«Ogni caso va a sé, perché il progresso del Parkinson dipende da fattori genetici, epigenetici, ambientali. Quello che è importante è che lo riusciamo a rilevare proprio all’inizio. Prendendolo per tempo, possiamo cercare di salvare i neuroni dalla morte, magari anche con più terapie insieme».

Nel 2024 ci aveva detto che stavate analizzando il plasma di pazienti con Alzheimer per identificare JNK3. A che punto sono quegli studi?

«Li stiamo portando avanti. Abbiamo ottenuto alcuni risultati molto incoraggianti, ma aspettiamo conferme statistiche. Stiamo cercando di organizzare uno studio multicentrico italiano e di trovare i fondi per portarlo avanti. Stiamo studiando anche l’ischemia cerebrale, in collaborazione con neurologi di Novara, Bologna, Roma, per capire come si comporta JNK3 nei traumi acuti del cervello.
Pensiamo che le malattie del cervello condividano meccanismi comuni: il neurone degenera sempre allo stesso modo, e JNK3 come biomarcatore ne segnala l’iniziale disfunzione.

Intercettando questo momento e bloccando la cascata degenerativa con SIMBA2, preserviamo le connessioni sinaptiche essenziali. Proprio perché JNK3 è coinvolto in diverse patologie, per una diagnosi specifica deve essere integrato con altri biomarcatori, così da consentire un’identificazione più precisa della malattia. Inoltre, l’imaging cerebrale (per esempio la risonanza magnetica) risulta fondamentale per definire l’estensione e la localizzazione della lesione nelle diverse aree del cervello».

Come si integrano SIMBA2 e il biomarcatore?

«Il biomarcatore ci dice in tempo reale se SIMBA2 sta funzionando. Stiamo proseguendo lo sviluppo, con dati incoraggianti in via di pubblicazione: nei modelli animali abbiamo ottenuto una forte neuroprotezione. Nella pratica, quando i livelli di JNK3 nel sangue diminuiscono dopo la somministrazione di SIMBA2, significa che il farmaco sta proteggendo i neuroni. Questo apre la strada alla medicina personalizzata: la dose potrebbe essere modulata sul singolo paziente in base ai livelli di JNK3».

Per passare dalla ricerca all’applicazione avete fondato PepTiDa. Quali gli obiettivi?

«PepTiDa si concentra sullo sviluppo di SIMBA2 come farmaco per prevenire la morte neuronale: dobbiamo terminare la fase preclinica. Parallelamente come team di ricerca vogliamo condurre uno studio clinico multicentrico per validare JNK3 come biomarcatore trasversale su Parkinson, Alzheimer e ischemia cerebrale. Con i fondi adeguati, potremmo poi integrare entrambi i filoni nella startup.

Il problema è sempre quello: trovare i fondi. Siamo nella “valle della morte”, in attesa di finanziamenti. Sono due anni che vivo per questo progetto. Vogliamo meritarci la fiducia degli investitori per fare del bene alla gente: è questo che ci fa andare avanti, sapendo che le malattie del cervello aumenteranno drasticamente con l’invecchiamento della popolazione. Entro il 2030 si prevede un aumento impressionante del numero di pazienti, con un impatto enorme sulla salute pubblica e sui sistemi sanitari».

In quanto tempo potremmo vedere questi strumenti nella pratica clinica?

«Per finire la preclinica su SIMBA2 servono due o tre anni, poi altri due o tre per gli studi di sicurezza sull’uomo: in totale 4-6 anni per la prima sperimentazione clinica. Il biomarcatore potrebbe essere più rapido: tre anni per sviluppare un kit economicamente sostenibile per il sistema sanitario. Non sono tempi lunghissimi, considerando che parliamo di tradurre quarant’anni di ricerca in strumenti concreti per dare ai pazienti una diagnosi prima che sia troppo tardi».