«Determinato, strategico, creativo e visionario». Si definisce così Gabriele Sulli, italiano in California che, con la sfrontatezza di chi non ha paura di osare, non ha esitato a contattare Carolyn Bertozzi, vincitrice nel 2022 del premio Nobel per la Chimica per l’approccio innovativo, noto come “chimica a scatto”, che consente di studiare processi biologici e di assemblare nuove molecole in modo efficiente. «Le ho scritto una email per proporle un’idea ambiziosa. Colpire proteine considerate finora “inattaccabili” dai farmaci tradizionali. E farlo sfruttando meccanismi già presenti nelle cellule, invece di forzarli».

Questo è l’obiettivo di ResNovas Therapeutics, la startup che Bertozzi e Sulli hanno fondato insieme a Michelle Arkin, professoressa e direttrice del Dipartimento di Farmacologia all’Università di California, e Ian Churcher, uno dei pionieri della chimica applicata alla degradazione proteica. Una giovane biotech che punta a rivoluzionare l’approccio terapeutico dei tumori resistenti ai trattamenti, come quelli guidati da mutazioni del gene RAS, che controlla la crescita e la proliferazione cellulare e, quando è mutato, può favorire la formazione di tumori particolarmente aggressivi.

Biologo molecolare e imprenditore biotech, Sulli vive da oltre dieci anni in California. Dopo la laurea a Palermo, ha proseguito la formazione e iniziato l’attività di ricerca a Milano, all’Istituto Europeo di Oncologia e all’IFOM, dove ha studiato i meccanismi fondamentali dello sviluppo dei tumori e come le cellule reagiscono ai danni del DNA.

«È stata una borsa cofinanziata da AIRC e dall’Unione europea a portarmi oltreoceano, al Salk Institute di La Jolla, dove è iniziata una nuova avventura: mi sono dedicato allo studio dei ritmi circadiani e al possibile sfruttamento dell’orologio biologico per rendere vulnerabili le cellule tumorali. Le novità mi affascinano e non esito a percorrere strade nuove» racconta Sulli, con un accento che non rivela più le sue origini siciliane. E così dai laboratori del prestigioso centro di ricerca biomedica statunitense il passaggio all’industria biotech: «ho lavorato in una startup fondata da ex manager e ricercatori Amgen coinvolti nello sviluppo del primo inibitore di KRAS (un gene della famiglia RAS) approvato dalla FDA».

A proposito di novità, parliamo di ResNovas Therapeutics: state lavorando a un approccio del tutto nuovo per attaccare il cancro?

«Si tratta di un approccio noto come targeted protein degradation (TPD), degradazione proteica mirata. Invece di bloccare una proteina, come fanno gli inibitori tradizionali, noi puntiamo a eliminarla. La TPD promette di rendere “druggable” proteine finora considerate “undruggable”. Questo apre possibilità completamente nuove, non solo in oncologia ma anche in altre aree terapeutiche. Siamo ancora all’inizio, ma sappiamo di essere sulla strada giusta. Stiamo sviluppando una piattaforma di piccole molecole in grado di guidare la degradazione mirata di proteine che favoriscono la crescita dei tumori. Proteine che al momento non è possibile aggredire con i farmaci tradizionali e con le strategie di degradazione attuali. La nostra idea è riprogrammare un nuovo meccanismo cellulare in modo da poter eliminare in modo selettivo queste proteine».

Ma perché alcune proteine sono bersagli “inattaccabili”?

«Molti farmaci tradizionali funzionano perché riescono a incastrarsi in un punto preciso della proteina bersaglio: in una sorta di “cavità” che consente il legame e, quindi, di bloccare l’attività enzimatica. Alcune proteine, però, non hanno punti di aggancio accessibili, oppure sono così simili ad altre proteine indispensabili da rendere impossibile un’azione selettiva e, d’altro canto, colpirle tutte renderebbe il farmaco troppo tossico. È il caso di alcune chinasi coinvolte nel cancro, come CRAF, BRAF e ARAF. Altre proteine, invece, come i fattori di trascrizione, non offrono questi punti di aggancio e per molto tempo si è pensato che non potessero essere “colpiti” farmacologicamente».

In che modo il vostro approccio è diverso?

«Oggi sono note delle molecole chiamate molecular glues, che agiscono come una sorta di colla tra una proteina bersaglio e un enzima deputato alla sua degradazione. Non inibiscono la proteina, ma la legano a un altro sistema cellulare che la degrada. Il problema è che l’approccio dominante ha un limite strutturale: si basa sull’idea di forzare l’interazione tra proteine che non sono evolute per interagire. E questo rende tutto molto complesso.

ResNovas, invece, parte da una prospettiva diversa. Abbiamo identificato meccanismi cellulari predisposti a guidare la distruzione selettiva di proteine coinvolte nello sviluppo del cancro e di altre malattie. Nostro intento allora è progettare molecular glues che sfruttano questi meccanismi, invece di imporne di nuovi. È un cambio di paradigma».

Per questo avete vinto una competizione internazionale sbaragliando centinaia di startup.

«Sì, ResNovas Therapeutics è una delle due startup vincitrici della AIM-HI Venture Competition, promossa dall’AIM-HI Accelerator Fund della National Foundation for Cancer Research e che ha coinvolto oltre 80 startup di 18 Paesi. Ma abbiamo vinto anche Mission BioCapital, una competizione sponsorizzata da Eli Lilly e Ono Pharma, che ha visto la partecipazione di oltre 500 startup. Siamo inoltre parte dei programmi Microsoft for Startups e NVIDIA Inception. Tutto questo è un’iniezione di fiducia».

Facciamo un passo indietro: com’è nata ResNovas Therapeutics?

«È una storia un po’ atipica. Non è nata in un incubatore o come spinoff di un laboratorio accademico, ma dal mio desiderio di esplorare campi nuovi e dagli incontri con persone straordinarie che mi hanno dato fiducia. L’idea è nata sette anni fa, quando lavoravo su tutt’altro: arrivato negli States ho iniziato a studiare i ritmi circadiani e il loro ruolo nel cancro. I risultati sono arrivati rapidamente: una pubblicazione su Nature, nuovi finanziamenti e il riconoscimento, durante una conferenza, di uno dei Nobel che aveva scoperto i meccanismi molecolari dell’orologio biologico.

Proprio in quegli anni è nato il mio interesse per una nuova area della farmacologia: la degradazione proteica mirata. Così è iniziata una nuova sfida scientifica e ho cercato di mettermi in contatto con i migliori del settore. Ho scritto a Carolyn (Bertozzi, ndr): non la conoscevo personalmente. Dopo poche settimane mi ha risposto “incontriamoci”. E quell’incontro è stato il punto di partenza di ResNovas. Siamo quattro co-founder, tutti interessati a fare drug discovery e target protein degradation. E recentemente è entrato nella squadra Mark Rolfe, ex vicepresidente senior della Bristol Myers Squibb».

Qual è il primo obiettivo terapeutico?

«Stiamo lavorando su una proteina chiamata CRAF, coinvolta nelle stessa via di segnalazione di RAS. È un interruttore molecolare, che regola la proliferazione delle cellule. Se questa via è iperattiva le cellule ricevono segnali continui di crescita e la proliferazione diventa incontrollata. CRAF è una sorta di sacro graal per chi fa ricerca in oncologia. Molti hanno cercato un modo per bloccarla selettivamente, sia con inibitori sia con le tecnologie di degradazione proteica tradizionali, ma senza successo finora. Noi confidiamo che la strategia che abbiamo identificato può permetterci di sviluppare un degrader selettivo per questa proteina».

Intanto a che punto siete?

«ResNovas è una startup early stage, fondata meno di un anno fa. Abbiamo recentemente raccolto circa due milioni di dollari e stiamo lavorando a concludere il fundraising per finanziare la ricerca preclinica nei nostri laboratori a San Francisco. Intanto stiamo già interagendo con alcune aziende farmaceutiche potenziali partner industriali».

Da San Francisco però guardate anche all’Europa.

«Sì. Io, Ian e Mark siamo europei. Ci piacerebbe aprire in futuro una sede in Europa per attrarre e coinvolgere anche talenti da quest’altro lato dell’oceano».

Dal mondo accademico all’imprenditoria: cosa l’ha spinta?

«Il mio percorso riflette una costante apertura al cambiamento. Questo mi ha aiutato a guardare i problemi con occhi diversi, da prospettive diverse e a immaginare soluzioni nuove. Mi affascina l’idea che un’idea scientifica possa diventare un farmaco. E pensare che quello che facciamo potrebbe cambiare la vita delle persone non è solo una sfida scientifica: è una responsabilità».

E così il fascino della scoperta assume un significato ancora più grande.

«Quando capisci che un’idea può davvero funzionare, e che altri scienziati straordinari condividono la stessa visione e lo stesso entusiasmo, non solo il fascino per la scoperta assume un valore più ampio, ma capisci che vale la pena provarci».